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血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)是最强的血管通透性因子，具有促进血管新生的作用。不同的肿瘤发生发展过程中都需要生成大量血管为其提供营养。所以VEGF在很多不同的肿瘤中都高表达，对肿瘤的发生发展具有促进作用。肿瘤微环境处在低氧的状态中。低氧会诱导低氧诱导因子1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)激活表达。HIF-1α能够结合在VEGF启动子上激活VEGF转录，促进细胞合成和分泌VEGF。VEGF通过自分泌和旁分泌影响肿瘤微环境中血管的发生。 转录因子15(transcription factor-15，TF15)是2003年发现的homebox蛋白超家族的成员。已有的研究显示TF15基因的突变会引起人类先天性心脏病，而先天性心脏病的发生常与胎儿血管新生不良有关，但其具体的调控机制仍不清楚。我们通过前期筛选能够调控VEGF的转录因子时发现了TF15具有激活VEGF转录的功能，并在乳腺癌细胞系ZR-75-1和MCF-7中进行了验证。具体发现包括: (1)通过双荧光素酶报告基因实验证明过表达TF15能够激活VEGF报告基因活性，干扰下调TF15能够抑制VEGF报告基因活性。通过荧光定量PCR实验证明过表达TF15能够上调VEGF的mRNA水平，干扰下调TF15能够下调VEGF的mRNA水平。通过ELISA实验证明过表达TF15能够上调VEGF的蛋白水平，干扰下调TF15能够下调VEGF的蛋白水平。 (2)通过细胞生长实验、划痕实验和体外血管生成实验证明干扰下调TF15能够抑制乳腺癌细胞系ZR-75-1和MCF-7培养上清介导的人脐静脉血管内皮细胞HUVEC的细胞生长、细胞迁移以及体外血管生成。通过体内血管生成实验证明干扰下调TF15能够抑制ZR-75-1培养上清介导的HUVEC体内血管生成。通过裸鼠成瘤实验证明干扰下调TF15能够抑制ZR-75-1细胞的成瘤能力。 (3)通过细胞生长实验、划痕实验和体外血管生成实验证明中和ZR-75-1细胞培养上清中的VEGF或者将ZR-75-1细胞内的VEGF干扰下调能够抑制HUVEC细胞的生长、迁移以及体外血管生成。乳腺癌病人标本中TF15与VEGF均高表达，且具有相关性。 (4)通过双荧光素酶报告基因实验证明TF15能够与HIF-1α协同激活VEGF报告基因活性。缺氧条件下TF15对VEGF报告基因活性的激活作用增强。通过干扰下调细胞中的HIF-1α抑制TF15对VEGF报告基因活性的激活作用。VEGF启动子区域的HIF-1α结合区域HBE缺失后，TF15对VEGF报告基因活性的激活作用受到抑制。通过免疫共沉淀实验证明TF15能够与HIF-1α相互作用。通过细胞生长实验和划痕实验发现将ZR-75-1或MCF-7中的HIF-1α干扰下调后获得的培养上清可以抑制HUVEC细胞生长与迁移。 综上所述，我们发现TF15能够通过促进乳腺癌细胞分泌VEGF促进HUVEC细胞生长、迁移和体外、体内血管形成能力。这种作用是通过TF15与HIF-1α相互作用，协同激活乳腺癌细胞内的VEGF转录实现的。本研究的首次发现TF15能够促进乳腺癌的发生发展，并对其分子机制进行了阐明，为乳腺癌的防治提供了新思路，为相关靶向药物的开发提供了潜在的新靶标。