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动脉粥样硬化是一种慢性炎症性疾病，晚期不稳定斑块是导致缺血性心脑血管疾病的重要病理基础。研究发现 SHP-2在细胞信号转导过程中起着重要作用，可能涉及细胞的存活、凋亡、迁移等过程，并且与炎症、肿瘤等疾病密切相关，因而 SHP-2可能是治疗动脉粥样硬化的一个潜在靶点，但是目前关于 SHP-2在动脉粥样硬化中有何作用尚不清楚。基于此本课题组进行了以下实验。
首先，以高脂饲料喂养易患动脉粥样硬化的 ApoE-/-小鼠，造成小鼠动脉粥样硬化模型，在高脂饲料喂养的同时，实验组小鼠每日腹腔注射SHP-2的特异性抑制剂PHPS1，对照组小鼠每日注射等量生理盐水，16 周后处死小鼠。用全自动生化分析仪检测血糖、血脂等水平；取主动脉弓及主动脉根部做石蜡连续切片，用 Movat染色评估主动脉和主动脉根部斑块面积，天狼星红、免疫组化染色分别检测主动脉根部斑块内胶原、巨噬细胞和平滑肌细胞；抽提胸腹主动脉血管的总RNA，应用实时荧光定量PCR法检测M1型和M2型巨噬细胞标志性因子基因；用Western blot的方法检测主动脉中基质金属蛋白酶的表达。另外，提取髓系特异性敲除 SHP-2的小鼠及其对照组小鼠的腹腔巨噬细胞，给予其巨噬细胞 LPS 和胆固醇结晶刺激，然后用 Q-PCR的方法检测巨噬细胞分型的标志物。数据应用配对 T检验的方法进行统计学处理，P＜0.05可以认为有统计学意义。
结果显示，两组小鼠血糖、血脂水平均无明显差异；实验组主动脉和主动脉根部斑块面积小于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；与对照组比较，实验组主动脉根部斑块内巨噬细胞阳性区域减小(P 均＜0.05)，平滑肌细胞、胶原成分阳性区域升高(P均＜0.05)；降主动脉内 M1 型巨噬细胞标志性因子基因表达降低(P 均＜0.05)，M2 型巨噬细胞标志性因子基因表达升高(P均＜0.05)；PHPS1显著抑制了MMP-2和 MMP-9的表达量(P＜0.05)，MMPs的阳性区域与巨噬细胞分布一致，实验组小鼠降主动脉内 ERK 活性较对照组明显下降。另外， SHP-2基因敲除组的小鼠腹腔巨噬细胞中 SHP-2表达量较对照组小鼠降低约70%(P＜0.01)；与对照组相比，SHP-2敲除组的巨噬细胞 TNF-α表达量低于对照组，而Arg-1表达量高于对照组(P均＜0.05)。
结果表明， PHPS1抑制SHP-2后可能是抑制了ERK活性进而降低基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9表达量，同时增强了斑块内胶原含量从而维护了纤维帽完整性。磷酸酶 SHP-2可能通过抑制斑块内巨噬细胞向M2型分化，从而导致斑块不稳定性增加。
首先，以高脂饲料喂养易患动脉粥样硬化的 ApoE-/-小鼠，造成小鼠动脉粥样硬化模型，在高脂饲料喂养的同时，实验组小鼠每日腹腔注射SHP-2的特异性抑制剂PHPS1，对照组小鼠每日注射等量生理盐水，16 周后处死小鼠。用全自动生化分析仪检测血糖、血脂等水平；取主动脉弓及主动脉根部做石蜡连续切片，用 Movat染色评估主动脉和主动脉根部斑块面积，天狼星红、免疫组化染色分别检测主动脉根部斑块内胶原、巨噬细胞和平滑肌细胞；抽提胸腹主动脉血管的总RNA，应用实时荧光定量PCR法检测M1型和M2型巨噬细胞标志性因子基因；用Western blot的方法检测主动脉中基质金属蛋白酶的表达。另外，提取髓系特异性敲除 SHP-2的小鼠及其对照组小鼠的腹腔巨噬细胞，给予其巨噬细胞 LPS 和胆固醇结晶刺激，然后用 Q-PCR的方法检测巨噬细胞分型的标志物。数据应用配对 T检验的方法进行统计学处理，P＜0.05可以认为有统计学意义。
结果显示，两组小鼠血糖、血脂水平均无明显差异；实验组主动脉和主动脉根部斑块面积小于对照组，但差异无统计学意义(P＞0.05)；与对照组比较，实验组主动脉根部斑块内巨噬细胞阳性区域减小(P 均＜0.05)，平滑肌细胞、胶原成分阳性区域升高(P均＜0.05)；降主动脉内 M1 型巨噬细胞标志性因子基因表达降低(P 均＜0.05)，M2 型巨噬细胞标志性因子基因表达升高(P均＜0.05)；PHPS1显著抑制了MMP-2和 MMP-9的表达量(P＜0.05)，MMPs的阳性区域与巨噬细胞分布一致，实验组小鼠降主动脉内 ERK 活性较对照组明显下降。另外， SHP-2基因敲除组的小鼠腹腔巨噬细胞中 SHP-2表达量较对照组小鼠降低约70%(P＜0.01)；与对照组相比，SHP-2敲除组的巨噬细胞 TNF-α表达量低于对照组，而Arg-1表达量高于对照组(P均＜0.05)。
结果表明， PHPS1抑制SHP-2后可能是抑制了ERK活性进而降低基质金属蛋白酶MMP-2和MMP-9表达量，同时增强了斑块内胶原含量从而维护了纤维帽完整性。磷酸酶 SHP-2可能通过抑制斑块内巨噬细胞向M2型分化，从而导致斑块不稳定性增加。