基于Nitronyl Nitroxide的溶栓伪肽的合成

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血栓性疾病是严重危害人类健康的疾病之一,其致残率和死亡率较高。尽管溶栓药物在治疗中获得突破性进展,但现有药物对纤维蛋白的特异性不高,半衰期短,且有内出血危险等缺点,尤其值得关注的是约0.5%的脑出血发生率,此类患者大多预后极差,因此寻找和研制溶栓成功率高、副作用小的药物对治疗血栓病有重要的意义。 四氢异喹啉类生物碱除了有解痉、降压、抗心律失常和抗心绞痛作用外,还有钙拮抗作用和抗血小板聚集作用。 P6A(ARPAK)为纤维蛋白β链降解产物之一,具有明确的舒张血管、增加冠脉血流量、血栓溶解等活性。其类似物GRPAK、QRPAK有很好的体外舒血管活性,且不影响大鼠的平均动脉血压。P6A的代谢产物RPAK和PAK也具有与P6A相当或更好的溶栓活性。 Nitronyl Nitroxides(NN)是一类咪唑类氮氧自由基,不仅能够清除NO,还具有清除氧自由基的功能,对氧自由基损伤的细胞有很强的保护作用。 针对血栓溶解时带来的缺血再灌注产生的自由基问题,同时防止溶栓后再栓塞,在课题组已有工作的基础上,依据药物化学的拼合原理,将PAK、RPAK、ARPAK、GRPAK、QRPAK,Nitronyl Nitroxides与四氢异喹啉的偶联,得到(1)和(2)两个系列化合物。共合成化合物59个,中间体50个,目标物9个,其中有27个未见报道。所有目标化合物经过C18柱层析纯化,HPLC检测纯度,经质谱和ESR确定结构,测定了熔点和旋光等理化数据。
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