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TNM分期一直是肿瘤诊断、治疗和预测预后的基础。但这种肿瘤分期标准只提供了根据解剖学的预后信息，没有涉及越来越多的肿瘤预后相关的分子信息，因而不能完全预测肿瘤治疗疗效。TNM分期相同的患者之间生存期也存在明显差异。我们分别从早期和晚期两部分肺癌患者中进行预后因素的研究和机制探索。
第一部分 早期惰性肺腺癌的全外显子测序及免疫组库测序研究
目的:找到可以预测早期惰性肺腺癌预后的生物标志物。方法:收集本中心2005到2012年所有接受肺癌根治术的Ⅰ期肺腺癌患者。12例惰性组患者的入组标准为术前影像学随访观察2年或2年以上且病灶稳定者。8例侵袭组的入组标准为:无病生存期≤2年，总生存期≤3年。实验方法采用全外显子测序和免疫组库测序。结果:早期惰性肺腺癌的突变谱特征主要表现在:1）具有相对较少的突变负荷和相对高比例的C到T突变.2）肿瘤细胞的亚克隆分布相对复杂，而侵袭组相对单一;3）与侵袭性肺癌具有明显不同的突变基因分布和驱动基因分布。我们还从信号通路和肿瘤免疫的角度进行了惰性肺癌机制的探索，结果发现:1）FAK通路可能是与侵袭性肺癌密切相关的重要通路之一。TCGA转录组数据还提示惰性肿瘤可能表现为肿瘤相关通路的下调，而侵袭组肿瘤则表现为相关通路的上调;2）惰性肺癌的肿瘤细胞抗原性可能弱于侵袭性肿瘤;3）惰性肺癌患者可能存在更好的免疫状态和更强的抗肿瘤T细胞反应。结论:该结果揭示了惰性肺癌的特殊分子特征和机制，并为临床上识别这类惰性患者提供了很好的线索。
第二部 分晚期惰性、19外显子缺失突变肺癌与EGFR-TKI耐药机制
目的:探讨EGFR-TKI耐药机制在19外显子缺失和L858R突变肺癌中的分布及其对预后的影响。方法:筛选出自2010至2014年在我中心进行EGFR-TKI耐药后活检并成功进行第2次EGFR基因突变检测的连续性肺癌患者。结果:Del19亚组的T790M突变发生率明显高于L858R组（50.4％ vs.36.5％, P=0.043）。除T790M突变外，其他耐药机制如MET扩增、病理类型转化则没有看到差异。T790M突变患者的总生存时间为36.0(95％CI30.9-41.2)个月，显著高于MET扩增患者的26.5(95％CI24.0-29.0)个月，病理转化患者的19.7(95％CI18.2-21.2)月和KRAS/PIK3CA/ALK变异组的23.0(95％CI17.4-28.6)月(P=0.021)。相比于T790M突变组，MET扩增和病理类型转化患者的死亡风险比分别是T790M的1.809和2.370倍。从单因素分析上看，De119亚组的总生存时间要优于L858R亚组( HR=0.721，95％CI00.538-0.967，P=0.028)。但经过T790M突变类型校正后，De119亚组在总生存时间上则没有看到优势。结论:De119比L858R突变更容易合并T790M突变，这可能是19外显子缺失突变患者的生存期较长，肿瘤发展较为惰性的原因之一。
第一部分 早期惰性肺腺癌的全外显子测序及免疫组库测序研究
目的:找到可以预测早期惰性肺腺癌预后的生物标志物。方法:收集本中心2005到2012年所有接受肺癌根治术的Ⅰ期肺腺癌患者。12例惰性组患者的入组标准为术前影像学随访观察2年或2年以上且病灶稳定者。8例侵袭组的入组标准为:无病生存期≤2年，总生存期≤3年。实验方法采用全外显子测序和免疫组库测序。结果:早期惰性肺腺癌的突变谱特征主要表现在:1）具有相对较少的突变负荷和相对高比例的C到T突变.2）肿瘤细胞的亚克隆分布相对复杂，而侵袭组相对单一;3）与侵袭性肺癌具有明显不同的突变基因分布和驱动基因分布。我们还从信号通路和肿瘤免疫的角度进行了惰性肺癌机制的探索，结果发现:1）FAK通路可能是与侵袭性肺癌密切相关的重要通路之一。TCGA转录组数据还提示惰性肿瘤可能表现为肿瘤相关通路的下调，而侵袭组肿瘤则表现为相关通路的上调;2）惰性肺癌的肿瘤细胞抗原性可能弱于侵袭性肿瘤;3）惰性肺癌患者可能存在更好的免疫状态和更强的抗肿瘤T细胞反应。结论:该结果揭示了惰性肺癌的特殊分子特征和机制，并为临床上识别这类惰性患者提供了很好的线索。
第二部 分晚期惰性、19外显子缺失突变肺癌与EGFR-TKI耐药机制
目的:探讨EGFR-TKI耐药机制在19外显子缺失和L858R突变肺癌中的分布及其对预后的影响。方法:筛选出自2010至2014年在我中心进行EGFR-TKI耐药后活检并成功进行第2次EGFR基因突变检测的连续性肺癌患者。结果:Del19亚组的T790M突变发生率明显高于L858R组（50.4％ vs.36.5％, P=0.043）。除T790M突变外，其他耐药机制如MET扩增、病理类型转化则没有看到差异。T790M突变患者的总生存时间为36.0(95％CI30.9-41.2)个月，显著高于MET扩增患者的26.5(95％CI24.0-29.0)个月，病理转化患者的19.7(95％CI18.2-21.2)月和KRAS/PIK3CA/ALK变异组的23.0(95％CI17.4-28.6)月(P=0.021)。相比于T790M突变组，MET扩增和病理类型转化患者的死亡风险比分别是T790M的1.809和2.370倍。从单因素分析上看，De119亚组的总生存时间要优于L858R亚组( HR=0.721，95％CI00.538-0.967，P=0.028)。但经过T790M突变类型校正后，De119亚组在总生存时间上则没有看到优势。结论:De119比L858R突变更容易合并T790M突变，这可能是19外显子缺失突变患者的生存期较长，肿瘤发展较为惰性的原因之一。