【摘 要】
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中心静脉导管是一种广泛应用于临床中的医疗器械,在持续性给药方面发挥着重要作用。然而,中心静脉导管在临床中一直面临着术后感染和血栓栓塞等并发症的风险。中心静脉导管在使用的过程中,导管表面可能会形成血栓以及定植细菌菌落,从而导致严重的导管栓塞和和导管相关性全身感染。临床上通常采用抗凝药物和抗生素来预防和治疗导管表面的栓塞和感染问题。但是,抗凝药物可能导致系统性出血等并发症,而抗生素也要面临耐药性的风险
【基金项目】
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四川省国际科技创新合作/港澳台科技创新合作项目（2021YFH0056）,具有仿生内皮功能和细胞外基质结构的水凝胶支架涂层构建及抗再狭窄和抗血栓研究；
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中心静脉导管是一种广泛应用于临床中的医疗器械,在持续性给药方面发挥着重要作用。然而,中心静脉导管在临床中一直面临着术后感染和血栓栓塞等并发症的风险。中心静脉导管在使用的过程中,导管表面可能会形成血栓以及定植细菌菌落,从而导致严重的导管栓塞和和导管相关性全身感染。临床上通常采用抗凝药物和抗生素来预防和治疗导管表面的栓塞和感染问题。但是,抗凝药物可能导致系统性出血等并发症,而抗生素也要面临耐药性的风险。因此,赋予导管抗菌抗凝血功能对于减少中心静脉导管相关并发症的发生率具有重要意义。本论文提出了一种导管表面改性策略来解决中心静脉导管在临床应用中所面临的并发症的问题。利用多巴胺（DA）分子的邻苯二酚结构的黏附能力,邻苯二酚结构与铜离子的配位作用和邻苯二酚结构与己二胺（HD）的两种酚胺化学反应,在医用导管表面构建了一层CuⅡ@DA/HD涂层。利用CuⅡ@DA/HD涂层表面的氨基接枝聚合物聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAm）而制得CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层。CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层中的铜离子具有抗菌的功能,并且可以催化内源性L-还原型谷胱甘肽（GSH）还原内源性亚硝基硫醇（RSNO）产生可以抑制血小板激活和聚集的一氧化氮（NO）气体,CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层表面接枝的PNIPAm可以响应温度的变化而改变构象,从而洗脱掉黏附在涂层表面的细菌,达到抑制细菌黏附的效果。CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层赋予了导管抗菌抗凝血和抑制细菌黏附功能,有望解决中心静脉导管面临的术后感染和血栓栓塞等并发症。本文利用X射线光电子能谱（XPS）、反射衰减傅里叶红外变换光谱（RA-FTIR）、电子顺磁共振（EPR）和质谱（MS）等材料学表征方法证明了在导管表面成功的构建了一层CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层;在不同温度下测量CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层的水接触角,证明了温度可以改变CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层表面的亲疏水性;通过实时检测NO催化释放速率证明了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层可以稳定的催化释放NO,并且筛选出了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层催化释放NO速率接近于天然内皮释放NO速率的制备工艺。本论文通过溶血实验、细胞毒性实验和兔子补体片段5a（C5a）、兔子C反应蛋白（CRP）、兔血小板因子4（PF4）及兔凝血酶原片段F1+2（F1+2）等因子表达水平实验验证了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层的生物相容性。实验结果表明CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层的溶血率小于5%,无明显的细胞毒性且不会导致CRP、C5a、PF4及F1+2等因子异常表达,证明CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层具有良好的生物相容性。通过血小板黏附与激活实验证明了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层可以抑制血小板在其表面黏附与激活;半体内动物证明了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层具有优异的抗凝血功能。最后,本论文通过菌落计数法抗菌实验结果证明了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层具有优异的抗菌功能,涂层对大肠杆菌和表皮葡萄球的抗菌率可以达到90%以上;细菌黏附实验结果证明了CuⅡ@DA/HD-PNIPAm涂层可以通过改变温度来抑制细菌在涂层表面的黏附,抑制细菌黏附率超过80%。
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