【摘 要】
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近年来,含有二硫键的多肽因其具有良好的生物活性而被广泛应用于医药、卫生、食品等领域。其中二硫键的定向合成是此类多肽合成过程中的难点,也是该领域的研究热点。目前,多肽两对二硫键的合成存在一定的局限性,如反应条件苛刻、反应时间长、产生异构体等问题。因此,研究简易、高效的多肽两对二硫键的合成方法至关重要。研究了trans-[Pt Br2（CN）4]2-同时氧化脱除半胱氨酸侧链巯基乙酰氨基甲基（Acm）和
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近年来,含有二硫键的多肽因其具有良好的生物活性而被广泛应用于医药、卫生、食品等领域。其中二硫键的定向合成是此类多肽合成过程中的难点,也是该领域的研究热点。目前,多肽两对二硫键的合成存在一定的局限性,如反应条件苛刻、反应时间长、产生异构体等问题。因此,研究简易、高效的多肽两对二硫键的合成方法至关重要。研究了trans-[Pt Br2（CN）4]2-同时氧化脱除半胱氨酸侧链巯基乙酰氨基甲基（Acm）和1,3-噻唑烷-4-羰基（Thz）直接生成多肽分子内二硫键的反应。该反应的计量关系为1:1。该反应能够在水溶液中进行,反应速率快。利用高效液相色谱仪研究了该反应的反应机理。该反应通过Pt（IV）配合物的轴向配体Br-先与Thz保护基中硫原子形成Pt-Br-S桥,进而发生一步两电子转移,生成–SBr中间体,然后与Acm保护的巯基反应,脱除Acm保护基的同时生成二硫键。利用trans-[Pt Br2（CN）4]2-与L-硒代蛋氨酸氧化物（Met Se O）联用,在水溶液中,一锅法,定向合成了蜂毒明肽中的两对二硫键,蜂毒明肽的产率为42%。并利用trans-[Pt Br2（CN）4]2-能够同时脱除多肽侧链巯基两个Acm保护基生成二硫键的反应,与Met Se O联用,成功合成了平行催产素二聚体的两对分子间二硫键。平行催产素二聚体的产率为56%。研究了二硫化四甲基秋兰姆和二硫化四乙基秋兰姆这两种秋兰姆二硫化物氧化半胱氨酸侧链巯基生成多肽分子内二硫键的反应。该反应在室温下,水溶液中进行,反应速率快,15 min内将还原型多肽氧化为含分子内二硫键的多肽,生成的含二硫键的多肽纯度高,且反应对蛋氨酸残基没有影响。研究了秋兰姆二硫化物直接氧化树脂负载的含有两个巯基的多肽生成催产素二硫键的反应,切割后,生成的催产素的纯度为86%。利用停止-流动光谱仪研究了秋兰姆二硫化物和还原型多肽的模型化合物二巯基苏糖醇（DTT）的反应动力学,结果表明:该反应对[秋兰姆二硫化物]和[DTT]均为一级反应。利用秋兰姆二硫化物与trans-[Pt Br2（CN）4]2-联用,在水溶液中,一锅法定向合成了蜂毒明肽、α-芋螺毒素SI的两对分子内二硫键。蜂毒明肽、α-芋螺毒素SI的产率分别为41%和70%。利用此方法,一锅法定向合成了平行催产素二聚体的两对分子间二硫键,平行催产素二聚体产率为55%。研究了N-氯代丁二酰亚胺（NCS）和N-溴代丁二酰亚胺（NBS）这两种N-卤代丁二酰亚胺（NXS）脱除多肽侧链巯基两个Acm保护基形成二硫键的反应。该反应可在室温下,水溶液中进行,合成的含二硫键的多肽纯度＞80%。NXS也能同时氧化脱除半胱氨酸侧链巯基乙酰氨基甲基（Acm）和1,3-噻唑烷-4-羰基（Thz）保护基合成多肽分子内二硫键。当多肽中存在巯基时,NXS能够脱除半胱氨酸侧链巯基叔丁基（t Bu）生成催产素分子内二硫键。生成的催产素纯度为91%。提出了NXS脱除Acm、Thz、t Bu生成二硫键的反应机理,即NXS中的卤原子进攻半胱氨酸侧链的硫原子,生成锍阳离子中间体,然后,发生电子转移脱除Acm或Thz保护基,生成SX中间体,再与另一分子的Acm保护的巯基反应,生成二硫键。利用NXS与Met Se O或秋兰姆二硫化物联用,一锅法定向合成了α-芋螺毒素SI、α-芋螺毒素IMI、蜂毒明肽的两对二硫键,产率均在40%以上。
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