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随着人类基因组计划的完成,生命科学的研究进入了后基因组时代,其主要研究内容是功能基因组学和蛋白质组学,而蛋白质-RNA相互作用与识别的研究是其中最重要的课题之一。该研究具有重要的科学意义和广泛的应用价值,有助于揭示RNA与蛋白质特异性结合并发挥其生物学功能的分子机制,为进一步以RNA分子为靶向的药物设计研究提供理论指导。
近十年来,蛋白质-RNA复合物结构数据的不断积累使得对蛋白质-RNA特异性识别和界面性质的统计研究成为可能。因为氨基酸残基或核苷酸的单界面偏好及成对偏好性很容易转化为统计势,所以偏好性的统计有着广泛的应用价值。论文目的是建立一个非冗余非核糖体的蛋白质-RNA结构数据库,统计氨基酸和核苷酸在界面上的偏好性,发展考虑二级结构信息的氨基酸.核苷酸成对偏好势,并用于挑选对接产生的近天然结构。
(1)蛋白质-RNA复合物结构数据库的建立及其界面性质的统计。本文通过对蛋白质数据库中蛋白质-RNA复合物结构进行序列比对和聚类分析,建立了包含252个复合物的非冗余非核糖体的蛋白质-RNA结构数据库。该数据库是目前最大的非核糖体的蛋白质-RNA结构数据库。对复合物界面性质进行统计,发现带正电的氨基酸残基Arg、Lys和His具有最大的界面偏好性,芳香族氨基酸Tyr也表现出较高的偏好性。尿嘧啶核苷酸U突出地被Arg,Asn和Tyr识别,具有最大的对偏好性,说明核苷酸U在RNA与蛋白质特异性识别中具有重要意义。另外论文还发现在蛋白质的8种二级结构单元中,π-helix具有最高的界面偏好性,而α-helix偏好性最低。
(2)蛋白质-RNA成对偏好势及其在分子对接打分中的应用研究。本文进一步建立了考虑二级结构信息的氨基酸.核苷酸成对偏好势,并通过对对接结构的打分排序来验证其有效性。根据二级结构界面偏好性对其进行有效分类,从而建立了20×4,60×4,20×8和60×8氨基酸-核苷酸成对偏好势。分子对接打分结果显示,20×4成对偏好势比目前已有的偏好势在区分近天然结构上更有优势,证实论文建立的蛋白质-RNA数据库是有效的；60×8偏好势具有最好的筛选近天然结构的成功率,说明二级结构信息的考虑明显提高了偏好势的打分能力。