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中国每年的肝癌死亡人数占全世界55％是诱发肝癌形成的原因之一。而肝癌组织中调控雄性激素受体（Androgen receptor，AR）的基因和蛋白水平均高于正常组织，提示AR是肝癌性别差异的关键蛋白之一。已有研究结果表明，AR诱导的细胞周期相关激酶（Cell cycle related kinases，CCRK）可以调控GSK-3β的磷酸化来活化Wnt/β-catenin信号通路，最终使得细胞核内β-catenin蛋白高表达，进而激活下游与细胞增殖基因的转录。高迁移率族蛋白1（High mobility group box-1 protein，HMGB1）通常在细胞质过量表达，主要参与细胞损伤的修复。而外源性的HMGB1能激活Wnt/β-catenin信号通路，调控细胞的增殖。在实验室前期研究中发现纳米化的二乙基亚硝胺（Nano-N-Nitrosodiethylamine，nanoDEN）给予小鼠可制备周期短、成癌率高的肝癌模型。所以本论文将化学诱癌剂NanoDEN与雄性激素丙酸睾酮共同作用于正常小鼠，探究化学诱癌剂与雄性激素共暴露是否会加速肝癌的形成，探讨AR、β-catenin和HMGB1蛋白的相互影响。为探讨这种相关关系，本论文开展了如下的相关研究： 1、肉眼观测肝组织发现在TP（Testosterone propionate）+ NanoDEN组中小鼠的肝脏更容易诱发肝癌的形成。通过H&E的染色法对肝脏组织进行染色，结果发现在肝癌模型制备的第10周和第15周，NanoDEN+TP组小鼠肝脏受损程度都显著强于NanoDEN组（P＜0.05，P＜0.05）。第20周时，NanoDEN+TP组小鼠肝脏镜下可见肿瘤，而NanoDEN组小鼠肝脏未见肿瘤。 2、通过免疫组织化学法检测小鼠肝癌组织中AR、β-catenin和HMGB1蛋白的表达水平。结果显示：AR、β-catenin和HMGB1蛋白在肿瘤区的细胞核中的表达水平都显著性高于非肿瘤区（P＜0.001，P＜0.001，P＜0.001），与人体结果一致。 3、利用多光谱成像系统分析小鼠原发性肝癌形成过程中肝脏组织的核和质中AR、β-catenin和HMGB1蛋白表达规律。结果显示，在第5周时，在细胞质中AR与β-catenin蛋白表达具有强相关性（γ=0.836，P＜0.05），可能的原因是在大剂量的丙酸睾酮刺激下，激素与AR结合，进入细胞核，调节CCRK出核，使GSK-3β磷酸化，使大量β-catenin蛋白从细胞质进入细胞核；第10周时，在细胞核中HMGB1与β-catenin蛋白表达具有强相关性（γ=0.968，P＜0.05），其原因可能是肝组织在丙酸睾酮及NanoDEN刺激下而受到严重损伤，HMGB1可能通过活化Wnt/β-catenin通路来修复肝脏的损伤程度。 4、利用多光谱成像系统分析第20周小鼠组织中肿瘤区和非肿瘤区细胞核、细胞质中三种蛋白分布情况及其相关性。AR与β-catenin蛋白在T区的细胞核中表达水平具有强相关性（γ=0.872，P＜0.05），参与肿瘤细胞的无限增生；在NT区的细胞质中AR与HMGB1蛋白具有强相关性（γ=0.822，P＜0.05），参与癌旁组织中细胞的修复。 结论： 在肝癌形成中，AR蛋白的过量表达并入核，可活化Wnt/β-catenin信号通路。同时，NanoDEN引起的细胞损伤，诱使HMGB1蛋白在细胞质表达修复损伤，进一步活化Wnt/β-catenin信号通路，导致肿瘤形成。所以，在高剂量的丙酸睾酮的刺激下，NanoDEN能在小鼠体内能更容易诱发肝癌的形成。因此，AR/β-catenin/HMGB1可作为开发高效和强特异性抗肝癌药物潜在靶点。