【摘 要】
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炎症小体是近年发现的位于细胞质的一类多蛋白复合物，它能够介导多种促炎信号，包括炎症因子白介素(IL)-1β，IL-18的成熟，以及切割促焦亡蛋白Gasdermin D。越来越多的证据表明炎症
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炎症小体是近年发现的位于细胞质的一类多蛋白复合物，它能够介导多种促炎信号，包括炎症因子白介素(IL)-1β，IL-18的成熟，以及切割促焦亡蛋白Gasdermin D。越来越多的证据表明炎症小体在多种疾病以及维持机体稳态的过程中扮演着多种重要的角色。在众多不同的炎症小体中，NLRP3炎症小体以其复杂的激活机制和显著的临床相关性而备受关注。人的NLRP3基因位点上的功能获得性突变会直接导致一类叫做冷热相关周期性综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes，CAPS)的自发炎性疾病。在小鼠NLRP3中带有与人类同源性的突变能够模拟CAPS的许多病症。如NLRP3-R258W小鼠就模拟了携带NLRP3-R260W突变的病人皮肤等处的炎症，并且这些小鼠的体内辅助性T细胞的分化显著偏向Th17。但是在这些小鼠中，肠道部位却无任何炎性疾病的表现。我的博士论文工作以此模型小鼠为主要工具，发现:第一，NLRP3-R258W突变不仅不会造成肠道的自发炎症，反而能够增强小鼠对肠炎和肠癌的抵御能力。原因是该突变能够塑造肠道菌群，让其变得具有更简单的动态网络结构以及更多的能够诱导调节性T细胞的细菌。这样的菌群-宿主重构能够增强肠道的抗炎能力。机制研究表明，在肠道固有层单核吞噬细胞中突变的NLRP3通过分泌更多的IL-1β来促进肠道局部上皮的抗菌肽的分泌，从而导致菌群的改变。第二，除了IL-1β，NLRP3-R258W突变小鼠脾脏CD11b+细胞对Th17细胞分化的增强作用还依赖于一些未知的基于细胞-细胞相互作用的信号。 综上，不同于之前所认为的宿主先天免疫系统的遗传缺陷往往造成菌群失调，导致肠道疾病，我们的实验结果表明在某些遗传变异下，宿主可以通过肠道菌群的可塑性来建立一个替代性的新稳态，从而避免菌群-宿主间的平衡失调，免于发生可能致死的肠道疾病。另外，我们的研究还表明除去已知的诸多可溶性的促进Th17细胞分化的因子外，体内微环境内还存在很多细胞膜上通过直接细胞-细胞相互作用的促Th17细胞分化的通路，这些可能为未来治疗由Th17反应主导的疾病提供新的药物靶点。
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