复方丹参滴丸中丹参酚酸的药物代谢动力学研究

• 作 者: 路通
• 机 构: 中国科学院上海药物研究所
• 出 处: 中国科学院上海药物研究所
• 发表日期: 2008年期
• 关键词: 复方丹参滴丸 丹参酚酸 药代动力学 生物标记物 理化性质 模拟实验

目的：复方丹参滴丸由丹参、三七和冰片组成，主要用于治疗冠心病、心绞痛。目前丹参中已知与上述疗效相关的活性成分主要是水溶性酚酸类成分，包括丹参素(TSL)、原儿茶醛(PCA)、丹酚酸A(SAA)、丹酚酸B(SAB)、丹酚酸D(SAD)、迷迭香酸(RMA)和紫草酸(LSA)等。本论文主要内容是寻找能反映服用复方丹参滴丸后机体对丹参暴露的药代动力学标记物。　　
方法：我们首先建立了能够同时检测生物样品和制剂中七种丹参酚酸的LC-MS/MS分析方法。在此基础上开展了丹参酚酸的体内药代动力学研究，包括Beagle犬(剂量相关性，生物利用度等药代属性)，SD大鼠(肝提取率，组织分布，尿累积排泄)，和健康志愿者(临床给药途径差异，性别差异，血浆和尿液中暴露水平相关性)。同时开展了invitro实验(Caco-2细胞通透性，全血稳定性等)和insilico理化性质模拟实验，作为体内实验的补充和确认。　　
结果：体内药动学表明，血浆中仅有丹参素和原儿茶醛能够检测到。丹参素有良好的药动学属性，包括：中等吸收，血浆暴露水平高，和组织相关性好，代谢稳定，线性动力学等，因此血浆中丹参素是衡量服用丹参滴丸后，机体对丹参暴露水平的药动学标记物。原儿茶醛的血浆暴露水平低且不呈现线性动力学。人体和大鼠实验均表明’肾排泄是丹参素的主要消除途径，尿排泄量与AUC有很好的相关性，其它酚酸在尿中未能检测到。因此，尿中TSL可以做为评价服用丹参滴丸后，机体对丹参暴露的替代性药动学标记物。人体实验表明，TSL的吸收速度和生物利用度不受舌下含服和口服两种给药方式的影响，因此舌下含服可以作为临床上丹参滴丸的替代给药途径。TSL在血浆中的剂量依赖性药代参数(经剂量校正后)和剂量非依赖性药代参数均没有明显的性别差异，肾清除率也没有呈现性别差异。　　
Caco-2细胞通透性实验结果和insilico理化性质预测均表明PCA膜通透性很好，但是体内体外实验综合表明PCA吸收后经历严重的肝首过代谢、红细胞代谢和广泛的组织分布，最终导致PCA的血浆暴露水平极低且不呈现线性动力学特征。　　
体内药动学结果表明，SAA，SAB，SAD，RMA，和LSA不能在血浆和尿样中检测到(RMA在尿中有10ng/ml水平)，分析方法定量限分别为SAA，SAB：16ng/ml；SAD，RMA，和LSA：8ng/ml。Caco-2结果表明体内浓度低主要因为极差的膜通透性，insilico理化性质预测进一步发现极大的氢键结合能力和脂溶性差是其膜通透性低的分子基础。　　
因此，血浆和尿液中的TSL可以作为评价复方丹参滴丸中丹参体内暴露水平的药代动力学标记物。由于理化性质，代谢稳定性及临床用药剂量等因素，其它酚酸不能作为反映服用复方丹参滴丸中丹参体内暴露水平的药代动力学标记物。