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中脑多巴胺(dopamine，DA)神经系统是脑内奖赏环路的重要组成部分，参与了学习，认知等重要生理功能的完成，因而DA神经系统的功能紊乱也与多种神经，精神疾病有着密切的关系。药物成瘾(drugabuse)就是一种常见的神经，精神系统疾病，包括了身体依赖和精神依赖两个方面。大最实验证据证明中脑DA神经系统功能会在成瘾药物的反复刺激下不断的发生着变化，这种适应性变化也被认为是药物成瘾形成的一个重要的病理基础，所以对中脑DA神经系统的研究也成为研究药物成瘾的一个关键内容。以前针对中脑DA神经元的电生理工作主要观察分析的是一些传统基本的参数，如放电频率，爆发式放电水平的等。我们的研究突破这一范围，通过对DA神经元自发放电的频谱分析，引入了低频振荡(slowoscillation，SO)这一新的概念，对中脑DA神经元电生理功能及其变化开展深一步的研究。
本文基于低频振荡这一新的研究角度，进一步分析比较中脑腹侧被盖区(ventraltegmentalarea，VTA)与黑质(substantianigra，SN)这两个脑区中DA神经元之间的差异性，并研究了低频振荡与传统电生理之问的关系；深入研究了吗啡对VTADA神经元电活动的即时作用及长期影响；探讨了卵巢激素对VTADA神经元基础电活动及VTADA神经元对可卡因的反应的调节作用及其机制。
1.中脑腹侧被盖区与黑质DA神经元电活动的比较：
我们曾发现很多VTA的DA神经元中部存在着重复性的串状自发放电活动。但是根据经典爆发式放电(bursting)的定义，很多这种自发放电都与爆发式放电有着一定的区别。对这些DA神经元自发放电的频谱分析结果表明，这些DA神经的自发放电活动部普遍存在低频振荡现象。为进一步确认并研究DA神经元自发放电的新现象，我们对SNDA神经元也开展了研究并这种低频振荡现象同样存在于SNDA神经元的自发放电活动中，而且这种低频振荡的主频和在VTADA神经元中观察到的非常接近。尽管如此，两个脑区中DA神经元的低频振荡活动还是存在一定差异。相对于VTADA神经元来说，SNDA神经元低频振荡的振幅要明显低得多。而且，在SN中存在明显低频振荡的DA神经元的数目也要显著低于VTA。进一步分析表明，无论是在VTA或是SN中，强低频振荡DA神经元(highslowoscillationcells，High-SOcells)的低频振荡幅度都是与神经元爆发式放电水平密切相关：而弱低频振荡DA神经元(lowslowoscillationcells，Low-SOcells)的低频振荡幅度则是与神经元放电的变异性相关。我们最新的研究表明VTADA神经元的低频振荡活动密切依赖于前额皮层的投射。这提示VTA和SN部位DA神经元自发电活动的差异不仅可能由两个脑区神经元处理的信息存在差异所造成，而且很可能与前脑不同的结构调控有密切关系。
2.单次吗啡给药对VTADA神经元电活动的作用：
即时与长时的影响大量的研究表明中脑皮层边缘系统(mesocortocolimbic)的DA神经系统在阿片成瘾形成过程中起到关键作用。虽然已经有大量针对吗啡对VTA作用的实验，但主要都是对长期反复给药的研究。我们在本实验中进一步研究急性吗啡给药对VTADA神经元自发放电活动的影响；而且主要研究了单次吗啡给药对VTADA神经元基础电活性的长时作用。实验中我们发现急性吗啡给药不但可以提高VTADA神经元自发放电频率，而且可以明显增强神经元自发放电的低频振荡现象，改变神经元的放电模式：单次吗啡给药可以在较长时问内显著提高VTADA神经元的基础电活性，包括放电频率，爆发式放电水平，动作电位间隔时间变异系数，自发放电DA神经元的数量及神经元自发放电低频振荡都得到明显提高。这种增强作用慢慢减弱，直到给药后5天左右消失。在此期间，VTADA神经元对再次吗啡给药表现出耐受现象，这可能是与阿片受体功能下调造成的。这些单次吗啡给药对VTADA神经元的影响与长期反复给药的实验结果相似，我们的实验结果提示长期吗啡刺激所造成的神经元适戍性改变很可能在每次吗啡给药时就体现出来，而长期反复刺激则起到强化作用。
3.雌激素对可卡因影响中脑腹侧被盖区多巴胺神经元活动作用的调节：
雌激素的非基因调节途径已知可卡因(cocaine)成瘾过程中存在着明显的性别差异，而VTA中的DA神经元又是中脑奖赏环路的重要组成部分。我们通过对正常雌性及去卵巢大鼠的研究，发现卵巢激素不但对VTADA神经元的基础电活动有一定的调节作用，而且还能显著影响可卡因对DA神经元电活动的作用。可以发现VTADA神经元的基础电活动是与雌性大鼠动情周期的时相密切相关的：在动情期神经元电活动最强，而在动情前期电活动最弱。急性可卡因给药可以显著抑制VTADA神经元的电活动。而我们还发现这种抑制作用在动情前期要相对于动情期更加明显。可卡因对DA神经元电活动的这种抑制作用可以通过摘除大鼠卵巢而被完全消除，也能通过补充雌激素(17-β-estradiol)或孕激素(progesterone)得到恢复或部分恢复。这个结果明确的提示我们卵巢激素，至少是雌激素不但可以增强可卡因对VTADA神经元的电活动的抑制作用，而且也是维持对可卡因抑制作用敏感性的必要条件。进一步，在可卡因给药前1小时预先给予动情前期雌性大鼠雌激素受体拮抗剂raloxifene或是选择性雌激素a亚型受体拮抗剂Y134处理，可以显著减弱可卡因对DA神经元电活动的抑制作用，这提示雌激素对DA神经元敏感性的调节可能是通过一种快速的，非基因调节的途径来完成的。我们还发现可卡因引起的大鼠自发活动也存在着与动情周期时相依赖性的改变。动情前期应用此激素受体拮抗剂，能减弱可卡因增强的大鼠自发活动。补充17-β-estradiol可以恢复可卡因对去卵巢大鼠自发活动的刺激作用，而补允孕激素则无明显影响。
以上结果表明卵巢激素，特别是雌激素可能是通过一种非基因调节的途径来影响可卡因对VTADA神经元活性的调节。这些结果为精神活性药物作用的性别差异性提供了一个电生理学机制的解释。