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DNA甲基化在个体发育和生长过程中发挥着重要的调控作用。在哺乳动物中，DNA甲基化存在的主要形式是5-甲基化胞嘧啶(5-methylcytosine，5mC)。DNA甲基化是可以逆转的。目前有很多种可能的DNA去甲基化机制，其中研究的比较清楚并且有较多数据支持的是Tet(Ten-eleven-translocation)-TDG(thymineDNA glycosylase.)介导的DNA丰动去甲基化通路。α-酮戊二酸和亚铁离子依赖的加氧酶家族成员Tet可以特异性催化5mC氧化为羟甲基胞嘧啶(5-hydroxymethylcytosine，5hmC)，并继续氧化生成5fC(5-formylcytosine)和5caC(5-carboxylcytosine)。5fC和5caC碱基可被糖苷酶TDG识别并切除，形成AP位点(apyrimidinic site)，启动碱基切除修复途径，用未甲基化的C进行修复，从而完成去甲基化。但是有关调控Tet-TDG介导的去甲基化途径的因子的报道还不是很多。 已有文献报道Gadd45a(Growth arrest and DNA-damage-inducible protein45a，Gadd45a)参与了去甲基化过程，但是其参与去甲基化的机制仍不清楚。我们的研究证明Gadd45a需要通过TDG发挥其去甲基化的功能。本研究中我们发现了Gadd45a可以与Tet和TDG一起激活甲基化报告质粒。Gadd45a与TDG存在着相互作用，并且Gadd45a可以促进TDG消除Tet2产生的5caC，并将5fC/5caC转变为C。Gadd45a/b DKO的ES细胞导致Uty promoter区甲基化升高及Uty基因表达下调。RRBS(Reduced representation bisulfite sequencing，RRBS)全基因组规模的数据分析显示DKO ES细胞中有68个位点的甲基化升高，但是没有甲基化下调的位点，并且甲基化升高的位点在Tdg KO ES细胞中甲基化水平也会升高。Gadd45a在体外并不能特异性地促进TDG的酶活。因此我们推测Gadd45a可能是通过调节TDG在细胞内与靶基因的识别与结合，促进TDG切除5caC，从而加快去甲基化的发生。 Gadd45a能够促进OSK(Oct4，Sox2 and K1f4)诱导的小鼠胚胎成纤维细胞(mouse embryo fibroblast，MEF)细胞重编程，加快内源Oct4基因的启动子区及enhancer区的去甲基化进行。但Gadd45a/b/g三敲除的MEF细胞也能发生重编程形成诱导性多能干细胞(induced Pluripotent Stem Cell，iPSC)。表明Gadd45蛋白不是重编程的必需因子，但是可以促进重编程的进行。 我们的工作将Gadd45a与最新报道的Tet氧化去甲基化通路联系在一起，既阐释了Gadd45a在去甲基化方面的作用机制，也丰富了人们对Tet-TDG为主线的主动去甲基化通路的调控方式的认识。