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原发性肝癌(primary hepatic careinoma,PHC)是我国居民最常见的恶性肿瘤之一,近年来其死亡率一直呈持续上升趋势。20世纪90年代PHC患者死亡率为20.37/10万,其中男性死亡率为29.01/10万,女性死亡率为11.21/10万,在男性仅次于胃癌,女性仪次于胃癌和食管癌,分别居恶性肿瘤死亡率的第二位和第三位。HBV是PHC最常见的病因因素,据调查,我国人群HBsAg感染率高达10％,感染人数众多。流行病学调查发现PHC与HBV感染关系密切,HBV感染者比健康人群PHC发生的危险性高20倍,我国PHC患者HBsAg阳性达90％左右,合并肝硬化者占85％～90％,其中绝大多数系肝炎后肝硬化,可见慢性乙型肝炎、肝硬化、PHC关系密切。手术切除仍被公认是PHC疗效最好的治疗方法,但PHC病因复杂,患者就诊时绝大多数己错过了手术时机,临床疗效较差。目前甲胎蛋白(alpha fetoprotein,AFP)是临床最常用的诊断PHC肿瘤标志物,AFP敏感性为32％～93％,特异性为61％～100％,可在出现症状前6～12个月做出诊断,是临床较常用的PHC早期诊断方法之一,在PHC的诊断、鉴别诊断、判断预后、疗效评估、复发监测以及PHC筛查中具有重要的地位。但由于受某些因素影响,约有30％的PHC患者AFP检测呈阴性,寻找其它有效的肿瘤标志物,应用多种肿瘤标志物与AFP联合诊断,对弥补AFP不足,达到对PHC的早期发现、早期诊断、早期治疗的“三早”目标,降低PHC死亡率有十分重要的作用。研究发现,胰岛素样生长因子II(insulin-like growth factor-II,IGF-II)和胰岛素样生长因子结合蛋白-2(insulin-like growth factor binding protein-2,IGFBP-2)在肝脏疾病中表达升高,且在不同的肝病中表达存在一定水平差异。本课题通过测定慢性乙型肝炎、肝硬化和PHC患者血清中IGF-II、IGFBP-2的水平,初步探讨IGF-II、IGFBP-2在慢性乙型肝炎、肝硬化、PHC发生发展过程中的相互关系及作用；探讨血清IGF-II、IGFBP-2和AFP这三个因子联合检测对PHC的诊断价值；探索PHC新的标志物,提高PHC的筛查水平。
目的:
1.研究正常人群、慢性乙型肝炎、肝硬化和PHC患者血清中IGF-II、IGFBP-2表达水平；
2.研究血清中IGF-II、IGFBP-2与AFP的相关性；
3.研究血清中IGF-II、IGFBP-2在PHC诊断中的灵敏度及特异性以及AFP阴性PHC患者IGF-II、IGFBP-2阳性检出率；
4.研究PHC组HBV-DM阳性患者与阴性患者IGF-II、IGFBP-2阳性率的差异；
5.研究血清IGF-II、IGFBP-2和AFP联合检测对PHC的诊断价值；
6.研究血清中IGF-II、IGFBP-2在PHC患者TACE前后表达水平的差异。
材料和方法:
1.所有入选者均为2007年9月～2008年4月广州医学院附属肿瘤医院住院患者或门诊健康体检者。正常人群组30例,慢性乙型肝炎组31例,肝硬化组19例,PHC组49例,PHC组中行TACE术治疗26例。取以上四组样木入院时空腹静脉血,PHC组TACE治疗患者于术后3～4周左右再抽取一次静脉血,分离血清置于-70℃冰箱保存待测；
2.采用酶联免疫吸附试验(enzyme linked immtmosorbent assay,ELISA)法测定四组人群血清中IGF-II和IGFBP-2的水平；采用电化学发光法测定四组人群血清中AFP水平；
3.各项指标的测定结果均以-x±s表示,各组间的均数差异性比较采用方差分析,方差齐者用LSD法,方差不齐者采用Tamhanes T2法：率的比较采用卡方检验,用直线相关对不同指标间的相关性进行分析,全部数据使用SPSS13.0统计软件微机处理。
结果:
1.血清IGF-II、IGFBP-2和AFP在正常人群组、慢性乙型肝炎组、肝硬化组、PHC组组间比较差异有统计学意义(F=32.63,P<0.01;F=26.84,P<0.01:F=6.65,P<0.01);
慢性乙型肝炎组与正常人群组血清IGF-II、IGFBP-2和AFP比较差异无统计学意义(P>0.05,P>0.05,P>0.05);
肝硬化组血清IGF-II、IGFBP-2明显高于正常人群组(P<0.01,P<0.01)和慢性乙型肝炎组(P<0.01,P<0.01);AFP与正常人群组比较差异无统计学意义(P>0.05);
PHC组血清IGF-II、IGFBP-2和AFP显著高于肝硬化组(P<0.01,P<0.01,P<0.05)、慢性乙型肝炎组(P<0.01,P<0.01,P<0.01)和正常人群组(P<0.01,P<0.01,P<0.01);
2.PHC组血清IGF-II水平与AFP呈明显正相关(r=0.446,P<0.01);IGFBP-2与AFP呈正相关(r=0.180,P<0.05);
3.在正常人群组、慢性乙型肝炎组、肝硬化组、PHC组中血清IGF-II和IGFBP-2阳性检出率呈依次升高趋势(0,6.45％,21.05％,61.22％和0,3.23％,26.31％,53.06％);
在PHC组中,AFP、IGF-II和IGFBP-2的灵敏度分别为73.46％,61.22％和53.06％;特异性分别85.39％,79.78％和76.53％；AFP阴性PHC患者IGF-II和IGFBP-2阳性检出率为38.46％和61.53％；
4.IGF-II阳性率在PHC组HBV-DM阳性患者与PHC组HBV-DM阴性患者分别为68.42％和27.27％,经卡方检验二者阳性率差异有统计学意义(x2=4.396,P<0.05);IGFBP-2阳性率在PHC组HBV-DM阳性患者与PHC组HBV-DM阴性患者分别为55.26％和45.45％,经卡方检验二者阳性率差异无统计学意义(x2=0.566,P>0.05);
5.在PHC组,血清IGF-II、IGFBP-2和AFP检出的阳性率分别为61.22％,53.06％和73.46％,而采用血清IGF-II+IGFBP-2+AFP联合检测检出的阳性率高达93.87％;
6.TACE治疗前血清IGF-II、IGFBP-2和AFP的水平显著高于TACE治疗后,差异有统计学意义(P<0.05)。
结论:
1.PHC患者血清IGF-II、IGFBP-2水平明显升高,且血清IGF-II、IGFBP-2水平在正常人群、慢性乙型肝炎、肝硬化和PHC患者的检测阳性率依次升高,提示血清IGF-II、IGFBP-2浓度水平与PHC的发生密切相关；
2.PHC组血清IGF-II、IGFBP-2水平分别与AFP呈明显正相关(r=0.446,P<0.01:r=0.180,P<0.05),提示血清IGF-II、IGFBP-2水平越高,AFP水平也越高；
3.血清IGF-II、IGFBP-2浓度检测不仪可作为诊断PHC、观察肝硬化患者病情的辅助指标,还可用于AFP阴性患者PHC的诊断,提高PHC检出率；
4.血清IGF-II水平与HBV感染与否关系密切,受HBV感染者IGF-II水平较未感染者高；血清IGFBP-2水平与HBV感染与否无关联；
5.血清IGF-II、IGFBP-2和AFP联合检测可以提高PHC阳性检出率,对PHC有较大的诊断价值；
6.PHC患者血清IGF-II、IGFBP-2浓度水平在TACE治疗后比治疗前明显降低(P<0.05),提示检测血清。IGF-II、IGFBP-2水平浓度可以用于判断PHC患者的治疗是否有效的重要指标之一。