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狂犬病(Rabies)是世界上死亡率最高的传染病之一，是一种能够引起几乎所有温血动物中枢神经系统疾病的病毒性疾病，患者一旦发生神经症状，病死率几乎为100％。狂犬病病毒作为一种嗜神经病毒，通过逆向突触传播进入中枢神经系统(Centralnervous system，CNS)后，引起急性的脑脊髓炎(Meningoencephalomyelitis)。与其他引起急性病毒性脑炎的病原微生物不同，致死性的狂犬病病毒所引起的CNS的病理变化并不明显(Morimoto et al，1999)，而且潜伏期长短不一，这给研究狂犬病病毒致病机理带来难题。而最近对狂犬病致病机理的研究，尤其是狂犬病病毒暴露后预防治疗的研究也成为热点和难点。本研究比较了狂犬病毒株CZTT-1和rHEP-Flury在动物机体内致病表征的不同，从而确定机体血脑屏障(Blood brain barrier，BBB)通透性改变的程度是决定狂犬病病毒致病的重要因素之一，通过腺苷受体激动剂(5’-N-Ethylcarboxamidoadenosine，NECA)促进狂犬病病毒感染机体BBB通透性的提高，对机体进行治疗研究，存活率提高40％，从而进一步探索该药物对患病机体的治疗效果。 首先我们对狂犬病毒株CZTT-1和rHEP-Flury的致病性及免疫原性等生物学特性进行比较研究。生物学特性分析显示，CZTT-1和rHEP-Flury在BSR的生长滴度都为2×106FFU/mL。CZTT-1通过颅内(Intracranial injection，i.c.)和肌肉(Intramuscularinjection，i.m.)接种感染小鼠的LD50为10-6.31FFU/mL和10-2.44FFU/mL，而rHEP-Flury不引起成鼠死亡，乳鼠i.c.接种LD50为10-6.62FFU/mL。对CZTT-1和rHEP-Flury完整基因组的系统解析表明，CZTT-1和rHEP-Flury的基因组同源性仅达85.1％。CZTT-1和rHEP-Flury的N基因ORF核苷酸相似性分别为(88.2％)，M基因(86.9％)、L基因(85.4％)、G基因(83.9％)和P基因(82.1％)依次降低。两株病毒由N、P、M、G和L基因ORF预测的氨基酸序列相似性分别为98.2％、86.2％、93.1％、90.7％和96.3％。比较这两个毒株的N和G蛋白的氨基酸序列，共有55个氨基酸发生改变，G蛋白变化最大，最保守的是N蛋白。 其次运用狂犬病毒株CZTT-1和rHEP-Flury感染小鼠，建立影响小鼠BBB通透性改变模型。结果发现，对CZTT-1毒株，滴鼻(Intranasal infection，i.n.)途径接种小鼠，与对照组相比，体重下降和死亡差异不显著，而106FFU/100μL(i.m.)差异显著，并且BBB通透性的改变显著，与已报道的文献结果相吻合，为后面的药物治疗实验建立典型的病毒感染小鼠模型。 最后通过腺苷受体激动剂(NECA)对感染狂犬病病毒CZTT-1小鼠进行暴露后预防治疗效果研究，结果表明，NECA治疗患狂犬病小鼠能减轻狂犬病的临床症状和提高成活率，尤其是在感染后第8和10天注射NECA，成活率提高40％。临床症状方面，耐过小鼠除了出现严重的神经性后遗症--后肢麻痹外，其他生理功能恢复正常。同时监测病毒对BBB通透性改变的能力，发现CZTT-1对机体BBB通透性的提高呈抑制作用，其抑制效果比NECA促进BBB通透性提高的能力还要强。病毒在CNS的增殖高峰(Post infection，p.i.10d)要先于外周病毒中和抗体(virus-neutralizingantibodies，VNA)滴度的高峰(p.i.11d)。外周VNA产生的时间与高峰与该病毒的致病力无关，推测CFS中的VNA对于病毒的清除才是至关重要。 因此，狂犬病的表型主要决定于病毒本身与机体相互作用的竞争结果，了解病毒固有属性并加以利用，为研发更有效的疫苗奠定理论基础。深入探究机体免疫系统抵抗病毒的机制，促进机体清除病毒，为暴露后出现临床症状患者的治疗提供新思路。