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组蛋白的翻译后修饰(PTMs)在调控基因表达中发挥重要作用，组蛋白乙酰化的异常会影响细胞分化及凋亡，并导致恶性肿瘤的发生。作为调控组蛋白乙酰化的关键蛋白，组蛋白去乙酰化酶(Histone deacetylases，HDAC)和溴结构域蛋白(Bromodomain，BRD)已成为表观遗传领域重要的抗癌靶标。 HDAC不仅参与细胞周期有丝分裂进程和细胞分化，而且与T-细胞淋巴瘤、急性髓性白血病等多种恶性肿瘤的发生与发展有关。HDAC通过对去乙酰化的抑制作用，可导致染色质过乙酰化，促进癌细胞的基因活化，从而导致细胞分化或死亡。BRD是一类能够特异性识别组蛋白乙酰化赖氨酸(Acetylated lysine，KAc)的蛋白结构域。BRD抑制剂在临床研究中呈广谱性，在抗肿瘤、抗炎及男性避孕等方面均有疗效。特别是溴结构域和超末端结构蛋白(Bromodomain and extraterminal domain，BET)家族中的BRD4作为表观遗传领域的重要抗肿瘤靶标，近年来日益受到制药公司和科研机构的高度关注。 恶性肿瘤是高度复杂且多基因相关的疾病，单靶向药物不能完全杀灭肿瘤细胞且易产生耐药性，因此研究双靶点的抗肿瘤药物具有重要的科学意义和临床应用价值。 本文着重综述了BRD及其抑制剂的研究进展以及HDACs及其抑制剂的研究进展。总结了不同类型的BRD、HDACs抑制剂构效关系。应用生物电子等排等新药设计基本原理，设计合成了一类结构类型的双重HDAC/BRD4抑制剂，论文主要包括以下内容: 1、BRD4抑制剂JQ-1及其新型双重HDAC/BRD4抑制剂的合成。结构均经1H NMR、MS确证。 2、分别测试了目标化合物对HDAC和BRD4两个靶点的活性，以及抗肿瘤细胞活性。 3、针对BRD4抑制剂JQ-1合成步骤中的关键四步分别进行了工艺改进，得到了较优的工艺条件。 本文以BRD4抑制剂(+)-JQ1为先导化合物，借助分子模拟技术，通过药效团整合的方法设计合成了BRD4-HDAC双靶点抑制剂。测试目标化合物对各个靶点的活性，初步评估优选化合物的抗肿瘤药效，以获得具有双靶向作用的抗肿瘤候选化合物，为克服肿瘤耐药性提供新的解决策略。