药物自身为致孔剂实现膜控微丸零级释药的机遇与挑战

• 作 者: 高春生;
• 机 构: 军事医学科学院毒物药物研究所
• 出 处: 第二届全国生物颗粒学术研讨会、第三届国际工业药学和临床药学研讨会暨第一届岭南国际药学大会
• 发表日期: 2015年期

　　缓释技术,既能增效解毒,提高药物治疗指数；又可减少给药次数,改善患者依从性,广泛应用于口服药物.口服缓释制剂根据成型机制分为骨架型和膜控型,后者更具优势,成为当前研究和应用的主流.膜控型缓释制剂,尤其是膜控型微丸缓释制剂(膜控微丸),在经口服进入消化道后需要经历一个约为0.5-2.0小时的时滞才能缓慢释放药物.主要在于膜控微丸在开始释放药物之前,首选需要消化液浸润膜控微丸最外层的不溶性控释膜并进入制剂内部溶解药物,以建立控释膜内外的药物浓度差形成缓释动力源.这个过程需要一定的时间,被称之为时滞相或滞后相(Lag time phase).目前市场上供应的膜控微丸制剂大多设计了一定的速释剂量以缓解该时滞可能造成的药效滞后,最近出现的序贯包衣技术也是为解决该问题.我们基于"赋形剂药物化"思路,设计将部分活性成分分散在控释膜中用作致孔剂,制剂一旦遇到消化液,控释膜中的活性成分首先渗出,充当速释剂量,同时利用控释膜中药物致孔剂渗出所形成的微孔来完成制剂内部药物的后续控释.为验证该设想,我们选用高水溶性琥珀酸美托洛尔和难溶性托吡酯为模型药物,首先进行流化床底喷上药包衣制备高载药量的含药丸芯,然后进行控释材料乙基纤维素(EC)与药物致孔剂的不同组合以及不同用量的缓释包衣.在此基础上,系统评价膜控微丸在各种释放介质以及不同释放条件下的体外释药行为,以及比格犬体内的药物动力学.发现,上药处方中的粘合剂显著影响药物的晶型、溶解度,和制剂的释药模式.随着粘合剂用量的降低,载药层中药物的晶型逐步由无定形态转变为结晶态,药物溶解度变大,制剂释药模式由一级逐步转变为零级.去除粘合剂的纯药上药可通过改变溶媒极性和药液浓度以保持足够的上药效率(90％以上).部分药物置于缓释包衣液方里,能大大提高缓释包衣的顺畅性,几乎消除了常规有机溶剂包衣经常发生的静电、粘连等不良现象,这可能与药物的小分子结构以及药物与高分子控释材料的相互作用有关.药物整体的体内外释药行为与传统膜控微丸类似,只是消除了释药初期的滞后相,制剂呈现理想的零级释药.缓释包衣需要经过高温熟化(Curing,60℃,24h)处理才能稳定,这是由于药物与高分子材料的不相容性决定的.通过游离膜试验可以证明药物在控释膜里为无定形态与结晶态共存的状态,高温熟化(Curing,60℃,24h)可以促使游离膜中药物由无定形态向结晶态转化.鉴于控释膜中药物的不完全渗出,活性成分充当控释膜中致孔剂的设计还需要进一步研究,如药物在膜中的确切形态、渗出曲线,以及不同类型药物的影响等.