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目的：5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)及其衍生物是目前临床上广泛应用的抗代谢类抗肿瘤药物，通过干扰核酸的合成而抑制癌细胞的增生，是目前治疗实体肿瘤的首选药物。但是其引起的不良反应严重，靶向性差，限制了其在临床的应用。本研究以叶酸(Folate)、乳酸羟基乙酸(PLGA)、聚乙二醇二铵(PEG-(NH2)2)为原料，合成叶酸修饰的乳酸羟基乙酸高分子聚合物(Folate-PEG-PLGA)，将其制备成载5-Fu的纳米粒(5F-FNP)，延长5-Fu在体内的滞留时间，提高药物对肿瘤细胞的靶向性，增强其对癌症的治疗效果。
方法：通过酰胺反应将叶酸连接在PEG-(NH2)2上，再将其与活化的PLGA反应，得到叶酸修饰的嵌段聚合物。通过紫外吸收光谱、红外扫描图谱、氢核磁共振波谱以及凝胶色谱法对合成产物进行结构鉴定。采用纳米沉淀法制备载5-氟尿嘧啶Folate-PEG-PLGA纳米粒，在单因素试验的基础上，通过正交试验进行载药纳米粒的处方优化，通过超速离心法分离游离药物和纳米粒，采用反相高效液相色谱法测定包封率(encapsulation efficiency，EE)。通过激光粒度分析仪、Zeta电位分析仪、透射电镜等仪器以及体外释放实验对载药纳米粒进行质量评价。通过细胞毒性实验、细胞摄取实验等手段，验证叶酸修饰的纳米粒的靶向性。
结果：紫外图谱显示叶酸修饰的聚合物在284 nm处有最大吸收峰，红外谱图中1762 cm-1、1099 cm-1、1620 cm-1处分别为PLGA中羰基、PEG脂肪醚中C-O、叶酸中苯环的吸收峰，核磁图谱中3.507 ppm、1.4 ppm和5.2 ppm、4.8 ppm分别归属于PEG中-CH2-中、PLGA中的甲基碳和叔基碳、PLGA中-CH2-中的质子振动峰，6.6 ppm、7.6 ppm、8.6 ppm的峰归属于叶酸中苯环上的质子振动峰。各种图谱结果显示叶酸偶联的聚合物成功合成。采用纳米沉积法制备的纳米粒大小均匀，平均粒径约为120±14.53 nm，Zeta电位为-20.6 mV，平均包封率为45.2％±0.21％。在12 h时，药物的体外累积释放量达到了50％以上。在48 h时，药物的体外累积释放量达到80％以上。细胞毒性结果显示，与普通纳米粒相比，靶向纳米粒对叶酸受体高表达的肿瘤细胞具有更高的抑制作用。细胞摄取实验显示靶向纳米粒与普通纳米粒相比在叶酸高表达的肿瘤细胞中分布较多，荧光强度高。说明靶向聚合物纳米粒对叶酸受体高表达的细胞具有明显的肿瘤细胞靶向性。
结论：本研究采用叶酸、乳酸羟基乙酸、聚乙二醇二铵为原料，制备叶酸修饰的高分子聚合物。将叶酸修饰的聚合物采用纳米沉积法制备成主动靶向纳米粒。纳米粒的粒子大小均匀，包封率较高，具有缓释释放特性。体外细胞毒性和摄取实验结果显示，叶酸修饰的聚合物纳米粒具有明显的细胞毒性和肿瘤细胞靶向性，提高了药物的靶向性。