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G蛋白偶联受体(GPCRs)是细胞表面受体中最大的家族，是细胞通讯的主要参与者，GPCRs超家族约有800-1000个成员，细胞内众多的生理功能和病理特性都与其相关，大约40%的现代药物是以GPCRs为作用靶点。代谢型谷氨酸受体(mGluRs)是由兴奋性神经递质L-谷氨酸激活的C族G蛋白偶联受体，以二聚体的形式存在，每个亚基都由多个功能结构域组成。在体内，mGluRs参与很多重要的生理进程，如学习和记忆的产生、突触的可塑性、突触信号的传递等，因此被认为是治疗各种神经疾病的有效靶标。有研究表明，在mGluR2/R4异源二聚体中，仅mGluR4负责偶联G蛋白，但在mGluR2正向变构剂或者mGluR4负向变构剂的作用下，mGluR2则负责偶联G蛋白。在GABABR异源二聚体中，GB1负责结合配体而GB2负责偶联G蛋白，也有研究表明GB1-ASA突变体能够在细胞膜上表达并偶联G蛋白。味觉受体中的鲜味受体和甜味受体，只有T1R1或者T1R2偶联G蛋白，这些都显示出受体激活过程中的单体选择性现象，而且该选择性是动态可调控的，但是其机制目前仍然不清楚。
受体的单体选择性就是受体二聚体在激活的过程中选择性的激活其中一个单体，进而导致G蛋白偶联到激活的单体。由于在mGluR2/R4异源二聚体具有单体选择性，并且能够被变构剂所调控。同时变构剂主要以改变跨膜结构域的构象发挥作用，因此，我们猜想：能否通过突变的方法改变跨膜区的结构，以实现受体单体选择性的研究？另外由于突变所引起的构象变化可能小于变构剂所导致的构象变化，因此，用突变的方法，在异源二聚体中研究单体选择性的难度可能远大于在同源二聚体的研究难度。因此本课题以mGluR2同源二聚体为研究模型，初步探讨了mGluR2受体在激活过程中单体选择性现象的机制。首先以mGluR2变构剂的结合位点为出发点，筛选了TM3-TM7的8个位点，发现了两个影响受体单体选择性的关键残基：L732和F776，将其突变为丙氨酸后，L732A、F776A突变体的激活过程具有明显的不对称的单体选择性。通过使用mGluR2负向变构剂，抑制非激活亚基的活性，发现受体的激活也受到抑制，表明非激活HD结构域也参与到受体的激活过程。通过使用mGluR2正向变构剂，增强野生型亚基的激活，受体的单体选择性发生逆转，表明受体的单体选择性是动态可调控的。最后提出基于二聚体中两个单体之间激活能垒差异的“跷跷板式”动态单体选择模型。
本课题关于mGluR2受体单体选择性的研究将进一步丰富对mGluRs乃至C族G蛋白偶联受体二聚体激活机制的理解，并为相关机理研究和药物开发提供新的理论依据。
受体的单体选择性就是受体二聚体在激活的过程中选择性的激活其中一个单体，进而导致G蛋白偶联到激活的单体。由于在mGluR2/R4异源二聚体具有单体选择性，并且能够被变构剂所调控。同时变构剂主要以改变跨膜结构域的构象发挥作用，因此，我们猜想：能否通过突变的方法改变跨膜区的结构，以实现受体单体选择性的研究？另外由于突变所引起的构象变化可能小于变构剂所导致的构象变化，因此，用突变的方法，在异源二聚体中研究单体选择性的难度可能远大于在同源二聚体的研究难度。因此本课题以mGluR2同源二聚体为研究模型，初步探讨了mGluR2受体在激活过程中单体选择性现象的机制。首先以mGluR2变构剂的结合位点为出发点，筛选了TM3-TM7的8个位点，发现了两个影响受体单体选择性的关键残基：L732和F776，将其突变为丙氨酸后，L732A、F776A突变体的激活过程具有明显的不对称的单体选择性。通过使用mGluR2负向变构剂，抑制非激活亚基的活性，发现受体的激活也受到抑制，表明非激活HD结构域也参与到受体的激活过程。通过使用mGluR2正向变构剂，增强野生型亚基的激活，受体的单体选择性发生逆转，表明受体的单体选择性是动态可调控的。最后提出基于二聚体中两个单体之间激活能垒差异的“跷跷板式”动态单体选择模型。
本课题关于mGluR2受体单体选择性的研究将进一步丰富对mGluRs乃至C族G蛋白偶联受体二聚体激活机制的理解，并为相关机理研究和药物开发提供新的理论依据。