【摘 要】
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雄激素受体(Androgen receptor，AR)，是核受体家族成员，在被雄激素激活后作为转录因子调节靶基因的表达。AR参与调节多种细胞事件，包括增殖，凋亡，迁移，侵袭和分化。前列腺癌是男性最
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雄激素受体(Androgen receptor，AR)，是核受体家族成员，在被雄激素激活后作为转录因子调节靶基因的表达。AR参与调节多种细胞事件，包括增殖，凋亡，迁移，侵袭和分化。前列腺癌是男性最常被诊断出癌症之一，而AR在前列腺癌发生和发展过程中扮演重要角色，是前列腺癌治疗的重要靶标。AR拮抗剂，也被称作抗雄激素，可以拮抗雄激素引起的AR的转录活性，从而抑制前列腺癌的发展。AR拮抗剂广泛用于前列腺癌的雄激素剥夺疗法。AR的过表达或是突变往往导致现有的AR拮抗剂治疗前列腺癌的失效。因此，筛选新型AR拮抗剂有助于开发新的抗前列腺癌药物，对于对延长前列腺癌患者生存期仍有重要意义。在本课题中，我们构建了一个酵母双杂交系统用于筛选AR配体，并验证了其有效性。然后利用该系统筛选了一批化合物，发现了4个具有较强AR拮抗活性的化合物(FHQ-726、FHQ-755、FHQ-756、IPP202248)。荧光素酶报告基因实验证明这些化合物有效地抑制了全长AR的转录活性。活性最好的化合物FHQ-756可以有效地抑制雄激素诱导的前列腺癌细胞LNCaP的增殖。 气溶素(Aerolysin)是由嗜水气单胞菌生成的一种成孔毒素(Pore-forming toxin，PFT)。由于其可以在磷脂双分子层上形成七聚体孔结构，被逐渐应用于纳米孔分析技术。我们构建了Aerolysin的表达纯化系统，可以获得高纯度的蛋白。然后我们筛选出了合适的结晶条件，并通过X衍射获得了Aerolysin的高分辨率晶体结构。此外，我们还通过点突变对纳米孔上的灵敏点进行改造，获得了更强时间分辨的突变体纳米孔，未来可能在基因测序、DNA损伤检测、microRNA分析等方面具有广阔的应用前景。
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