【摘 要】
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该论文以雷公藤内酯醇为起始化合物,通过化学修饰的方法,对其不同的官能团部位的改造进行了研究,并根据所获衍生的药理活性测试结果对相应的构效关系进行了总结,主要包括:1.
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该论文以雷公藤内酯醇为起始化合物,通过化学修饰的方法,对其不同的官能团部位的改造进行了研究,并根据所获衍生的药理活性测试结果对相应的构效关系进行了总结,主要包括:1.为了证实12,13位环氧对于生物活性产生所起的作用,利用N<,3><->和HS<->为亲核离子与雷公藤内酯醇反应,合成了12,13位环氧开环结构类似物122和124,并在此基础上通过氧化和还原反应得到了12位氨基和磺酸基取代产物123和125.2.由于在雷公藤内酯醇不同位置的羟基取代对其药理活性及毒性会产生一定的影响,为此通过二氧化硒氧化在5位进行烯丙位羟基化合成了类似物129,并通过改变底物将羟基化的产率从5％提高到82%.然后以类似物132为起始,经过脱水,环氧化和四氧化锇催化的顺式双羟基化反应,以及酮羰基还原后,得到5,6位修饰的衍生物136,139,142和它们的14位羟基差像异构体,以及相应的酮.3.雷公藤内酯醇的7,8位环氧以及构型对于其药理活性的作用一直以来没有被系统研究过,在路易斯酸的作用下对该环氧官能团进行还原开环,在保护所得顺式二醇的14位仲羟基后脱水和环氧化化,合成得到7,8-脱氧雷公藤内酯醇146和7 α,8 α-环氧雷公藤内酯醇147以及相应的酮,并进行药理活性测试比较该位置的变化所造成的影响.4.14位羟基由于可以和雷公藤内酯醇中的环氧形成氢键,对药理活性来说非常重要.依据药物改造中"生物等电子体替换"的原理,对合成具有14位氨基的衍生物进行了研究,应用Mitsunobu反应通过SN2亲核取代得到了12位叠氮取代的化合物,探索了以结构修饰的方法改造14位羟基的可能性.5.根据对所得雷公藤内酯醇衍生物进行的药理活性初步筛选结果,总结了被修饰和改造的官能团和结构单元对于生物活性的影响和相关的构效关系,并对其中的衍生物129进行了进一步的药理药效学和毒性研究,结果显示该衍生物保持了较高的抗肿瘤和免疫抑制活性,毒性显著降低,具有良好的临床应用开发前景.
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