【摘 要】
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随着发病率和死亡率的逐年提升,癌症(Cancer)已成为威胁人们身体健康的主要原因之一,在我国癌症患病者人数连年提升。研究证明,端粒酶(Telomerase)与癌症的发生密切相关,作为
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随着发病率和死亡率的逐年提升,癌症(Cancer)已成为威胁人们身体健康的主要原因之一,在我国癌症患病者人数连年提升。研究证明,端粒酶(Telomerase)与癌症的发生密切相关,作为抗癌的重要靶点之一,有很多端粒酶抑制剂(Telomerase inhibitors)被报道用于抑制癌细胞增殖。然而,这些抑制剂存在着活性低、稳定性差等诸多问题。为此,本课题利用同源蛋白建立了端粒酶三维模型,并以此为受体,使用计算机辅助药物设计(Computer-aided drug design,CADD)中基于结构的设计方法,设计并合成了8个含N-酰基-4,5-二氢吡唑结构的端粒酶抑制剂5a-5h。本课题组对这些化合物就SGC-7901、Hep-G2和MGC-803三种癌细胞系进行了抗增殖活性研究,其中化合物5c对三种细胞均有抗增殖活性,且它对SGC-7901和MGC-803细胞的EC50值分别为2.06±0.17和2.89±0.62μM,皆优于阳性对照5-氟尿嘧啶。为探究该化合物是否通过端粒酶抑制作用产生抗癌活性,对其端粒酶抑制活性进行了生物学评价,其IC50值为1.86±0.51μM,优于阳性对照溴化乙锭。值得注意的是,当母核由N-酰基-4,5-二氢吡唑换为N-磺酰基-4,5-二氢吡唑时,所获得化合物8a-8i的抗癌细胞增殖活性和端粒酶抑制活性均明显降低。化合物5c因其活性好、分子量小等优点,可作为分子碎片用于基于分子碎片的研究方法,为设计更新颖、更强效的端粒酶抑制剂奠定了基础。
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