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组蛋白去乙酰化酶是一类通过使组蛋白去乙酰化来调控染色体的结构修饰和基因表达的酶，它与肿瘤细胞的增殖、分化、转移和凋亡密切相关，是抗肿瘤药物的一个可靠靶点。组蛋白去乙酰化酶抑制剂通过抑制组蛋白的去乙酰化来选择性的杀伤肿瘤细胞，是目前抗肿瘤药物研究的热门领域。
Largazole是从海洋蓝藻中分离得到的一种十六元环肽内酯，它对组蛋白去乙酰化酶和肿瘤细胞都具有非常好的抑制活性和选择性，对正常细胞的毒性低。Largazole独特的结构和良好的药理活性引起了科学家的兴趣，目前已有多个研究组完成了它的全合成，同时还合成了一系列Largazole的类似物，初步阐明了Largazole的构效关系。
以本实验室已有的研究成果为基础，本论文描述了Largazole及其类似物的设计、合成及生物活性评价。我们利用分子对接进行化合物的设计，首次应用点击化学策略改造了Largazole的环肽骨架。我们发展了一条快速有效合成Largazole及其类似物的路线，从酶活性和细胞活性对合成的类似物进行评价，我们发现含四氮唑环的化合物2-5对HDAC1的选择性优于Largazole。同时，将Largazole侧链设计成烷基二硫醚的策略也得到了具有良好活性、选择性的化合物。这些工作对Largazole进一步的结构改造和优化具有借鉴和指导意义。