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天然产物罗米地辛(FK228)是一个组蛋白去乙酰化I型酶选择性抑制剂，可用于治疗诸如皮肤T细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤等血癌，但是因为存在细胞毒性以及在实体瘤中浓度等缺陷，限制了其在治疗实体瘤中的应用。我们基于FK228结构成功地设计了一系列环肽类组蛋白去乙酰化I型酶选择性抑制剂（本论文第二章）。化合物14a抑制HDAC1的IC50为2.78 nM，其相应的前药14b和14c对一系列肿瘤细胞具有纳摩尔级抗增殖活性。更重要的是，化合物14b和14c对肿瘤细胞与人类正常细胞的选择性高于罗米地辛20倍，这表明其毒副作用可能更小。化合物14c在人前列腺癌细胞(DU145)异种移殖的体内模型中，显示了很好的抗肿瘤活性并且没有观察到毒性。因此，化合物14c是一个具有治疗潜力的新型抗肿瘤药物，很有希望应用于临床。基于化合物14b，我们又设计了一系列的衍生物以研究其构效关系并希望找到活性更强选择性更好的抗肿瘤药物。体外活性实验结果表明，化合物26a有更好的抗肿瘤活性。另外，我们设计了一个探针分子37，通过钓靶发现化合物14b可作用于γ-catenin蛋白，而抑制γ-catenin可导致慢性粒细胞白血病属的CD34+骨髓细胞中白血病干细胞的消失。 研究表明，8-羟基鸟嘌呤核苷酸酶(MTH1)在很多癌细胞中高表达，最近MTH1被证实可做为一个新的非癌基因成瘾性抗肿瘤靶点。氧化还原失调会导致一系列活性氧自由基(ROS)的产生，ROS不仅可以直接造成DNA损伤，也可以氧化线粒中核苷酸池中没有配对的碱基。MTH1的功能是清除受损的碱性，比如将8-oxodGTP水解为8-oxodGMP，从而阻止8-oxodGTP进入DNA复制所造成的错配，突变和细胞凋亡。小分子化合物TH588可在体外抑制MTH1的功能进而杀死肿瘤细胞。因此，我们设计了一系列的TH588的类似物作为MTH1抑制剂（本论文第三章）。其中，化合物49e具有跟TH588相当的MTH1酶抑制活性，但抗肿瘤活性比TH588高一百多倍。