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本论文重点研究了固相有机合成方法在1α-羟基维生素D3的合成中的应用,并对反应副产物1β-羟基维生素D3向产物1α-羟基维生素D3的转化进行了探索,提高了1α-羟基维生素D3的合成产率。具体内容和主要研究成果如下:
1.维生素D3体系的烯丙位氧化反应体系的研究.分别以SeO2/NMO和Hg(OOCCF3)2两种氧化体系对trans-维生素D3和维生素D3A环合成子烯丙位氧化反应进行了研究,测定了各种反应条件对氧化反应产率和立体选择性的影响,得到了反应动力学曲线。研究结果表明,SeO2/NMO氧化体系比Hg(OOCCF3)2体系氧化产率高,实验重复性好,受外界因素影响小,毒性小,而且最佳的反应时间只有1小时左右,是一种适合维生素D3体系的烯丙位氧化的体系。
2.固相高分子支持体对氧化反应立体选择性的控制作用研究.将固相有机合成方法应用于维生素D3体系的烯丙位氧化反应中,研究了固相高分子支持体对氧化反应立体选择性的控制作用,并对立体选择性控制机理进行了探讨。研究结果表明,均相小分子氧化反应α/β产物的比值最高为5.3/1,而固相合成中α/β产物的比值最高为6.7/1,固相合成方法的应用将烯丙位氧化反应的立体选择性提高了~26%,非溶胀性溶剂和高交联度的固相高分子支持体有利于1α-羟基立体异构产物的生成。
3.非均相光敏异构化反应研究.我们分别采用两种模式研究了非均相光敏异构反应,模式A中将底物置于固相高分子支持体上,敏化剂置于溶液中,模式B将敏化剂置于高分子支持体上,底物置于溶液中。结果表明,模式A由于固相树脂对光的散射异构化产率较低,但可以通过增大溶液与树脂的比例提高异构化反应的转化率,但模式A在固相氧化反应后直接进行,有利于连续化反应过程;模式B可有效地进行异构化反应,光敏异构化的转化率可达90%,而且固相敏化剂可以重复使用,有利于在规模化工业生产中应用。两种方法都有利于产物与体系中其它组分的分离,简化了分离过程。
4.1β-OH-trans-维生素D3转化为1α-OH-trans-维生素D3反应研究.研究了Mitsunobu反应在1β-OH-trans-维生素D3转化为1α-OH-trans-维生素D3中的应用,研究结果表明,副产物1β-羟基-trans-维生素D3经两步快速反应(两步反应时间均小于1分钟)可以高效率、定量地转化为产物1α-羟基-trans-维生素D3,两步分离总产率可达90%以上。