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细胞不同信号系统之间存在着各种联系，这种信号网络是保证细胞应对外界刺激产生相应下游效应的基础。在不存在外源识别配体情况下，一些应激因子，例如紫外线和电离辐射等能够激活受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosinekinase，RTK)信号通路。同样，一些G蛋白偶联受体(G protein coupled receptor，GPCR)的配体也能激活受体酪氨酸激酶。腺苷(Adenosine)广泛存在于中枢神经系统(CentralNervousSystem，CNS)，是一种重要的神经调质。细胞外腺苷作用于细胞膜表面腺苷受体。腺苷受体属于G蛋白偶联受体家族，目前已知的腺苷受体至少有四种亚型(A1、A2a、A2b及A3受体)。腺苷受体的信号转导途径目前并没有得到完全阐明。本研究就腺苷A1受体与表皮生长因子受体(Epethelialgrowthfactorreceptor，EGFR)之间的信号作用进行了探讨，力图阐明原代培养皮层神经元上腺苷A1受体介导的神经保护机制，同时在HEK293/A1R细胞上研究了腺苷A1受体下游信号转导机制。
腺苷A1受体激动剂CPA(N6-cyclopentyladenosine)可以保护原代培养皮层神经元缺氧缺糖造成的损伤，CPA处理皮层神经元显著引起细胞保护性分子Akt(Protein kinase B，PKB)激活。EGFR激酶抑制剂AG1478(4-(3-chloroanilino)-6，7-dimethoxyquinazoline)，Sre激酶抑制剂PP2(4-amino-5-(4-chlorophenyl)-7-(t-butyl)pyrazolo[3，4-d]pyrimidine)和PI3K(phosphoinositide-3 kinase)抑制剂wortmannin均不仅能抑制CPA引起的Akt活化，也能阻断腺苷A1受体的神经保护作用。免疫共沉淀以及激光共聚焦实验证明，皮层神经元上腺苷A1受体与EGFR可发生共聚。腺苷A1受体激动剂CPA可引起EGFR磷酸化(转移激活)，Src激酶抑制剂可以抑制EGFR转移激活。这些结果证明腺苷A1受体通过Src激酶依赖的EGFR转移激活，活化PI3K/Akt通路介导神经保护作用。
外源表达腺苷A1受体的HEK293/A1R细胞上，CPA可以引起时间依赖性的ERK1/2磷酸化。Gi蛋白抑制剂百日咳毒素(Pertussis toxin，PTX)，EGFR激酶抑制剂AG1478，金属蛋白酶抑制剂 BiPs((2R)-[(4-Biphenylylsulfonyl)amino]-N-hydroxy-3-phenylpropionamide)以及PI3K抑制剂wortmannin均能抑制ERK1/2活化。CPA刺激HEK293/A1R细胞可引起EGFR第1068位酪氨酸转移激活。PTX，AG1478，BiPs可以抑制EGFR转移激活，wortmannin预处理对EGFR转移激活无影响。Src激酶抑制剂PP2对CPA引起的EGFR转移激活以及ERK1/2活化均无抑制作用。因此，HEK293/A1R细胞上，CPA通过PTX敏感的Gi蛋白，金属蛋白酶依赖的EGFR转移激活，从而引起ERK1/2活化。此外，实验发现CPA与EGF联合处理HEK293/A1R细胞，能协同地引起ERK1/2磷酸化及其核转位，进而对HEK293/A1R细胞增殖具有显著协同效应。
我们实验结果首次证明在内源表达腺苷A1受体的皮层神经元以及外源表达腺苷A1受体的HEK293/AIR细胞上，腺苷A1受体激动剂CPA都能引起EGFR转移激活。EGFR转移激活在腺苷A1受体神经保护功能中起重要作用。Src激酶和金属蛋白酶分别介导了皮层神经元和HEK293/A1R细胞上CPA引起的EGFR转移激活过程。此外，CPA和EGF对HEK293/A1R细胞增殖效应具有显著协同作用。本论文关于腺苷A1受体与EGFR信号关联以及协同效应的研究，为治疗神经退行性疾病提供了新的治疗思路。