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天然产物青藤碱具有抗炎、镇痛等多种生理活性,为了寻找活性更高的新青藤碱类药物,我们对其结构改造研究进行了大胆探索。本论文包括以下几个方面的研究内容。
(1)采用固相平行合成方法制备N-取代青藤碱衍生物,制备过程主要包含四个步骤:青藤碱与Wang树脂在Mitsunobu反应条件下的链接；N-去甲基化反应；对NH官能团的烃基化(磺酰基化或酰化)；树脂的解离。固相合成方法反应条件温和,得率较高,采用该方法共获得新的N-取代青藤碱42个。在选择烃基时,我们考虑了它们的亲水性、亲脂性以及体积大小等因素；同时作为前药设计思想的体现,我们也制备了一些磺酰基及酰基青藤碱。
(2)青藤碱转变成青藤碱二酮后与二胺试剂作用制备了吡嗪并青藤碱衍生物,并将两步法改进为用青藤碱盐酸盐与二胺直接于稀盐酸中作用的一步合成方法。相对于两步法,一步合成方法提高了产品得率,简化了实验操作。青藤碱的稠杂环化有望使整个分子的刚性得到提高,从而提高药物的活性或者改善其选择性。另外,在试图制备氢化吡嗪并青藤碱类化合物时,意外地发现了NaBH3CN对青藤碱二酮的选择性还原反应,通过NMR技术并与结构相似的已知化合物进行比较确定了产物的绝对构型为7R体。该还原反应的特殊性不仅在于其极高的区域及立体选择性,NaBH3CN在近中性条件下对羰基的还原作用也是首次被发现。
(3)青藤碱的甲基化得到甲基青藤碱,甲基青藤碱转变成甲基青藤碱-6,7-二醇后用NaIO4氧化进行C环开环,从而获得甲基青藤碱二醛,对其进行还原后制备了(+)-benzomorphan类化合物。
为了验证甲基青藤碱二醛的结构,同时试图对醛基进行还原甲基化,意外地由青藤碱二醛与对甲基苯磺酰肼的作用制备了结构新颖的含有八元环状的-diazocin-3-ol片断的化合物,含有这种八元环片断的化合物尚未见报道。
(4)通过甲基青藤碱二醛在哌啶催化下的羟醛缩合反应实现了C环的缩环,从而制备了侧链带有醛基的具有(+)-C-normorphinan骨架的化合物,将醛基进一步进行还原、酯化、氢化等衍生得到系列此类化合物。以2D NMR及Noesy技术确定了C环氢化产物的绝对构型,并详细讨论了缩合反应及氢化反应所体现出的选择性。
本论文较系统的研究了青藤碱的各类结构改造方法,获得了N-取代青藤碱、C环稠杂环化青藤碱以及具有(+)-Benzomorphan、(+)-C-normorphinan骨架的衍生物,这些衍生物都具有潜在的生物活性,为青藤碱的结构改造及青藤碱类药物的创新研究提供了丰富的信息。