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抗血栓药物是治疗血栓病的首选药物,而血小板凝集是导致此类心脑血管疾病及其并发症的主要因素。因此,开发疗效好、毒副作用或不良反应少的抗血小板聚集药物是多年来抗血栓药物的研究热点。
吡考他胺(Picotamide),是一种通过拮抗TXA2/PGH2受体并抑制TXA2合成酶发挥作用的抗血小板药物。本文以寻找药效好、毒性低同时可抑制多种诱导剂的广谱抗血小板药为主要目的,从分子设计出发,以吡考他胺结构类似物4-甲氧基-1,3-苯二磺酰胺为先导化合物,对其1,3-位两个侧链进行结构改造,用磺酸酯基代替磺酰氨基,设计并合成了17个未见文献报道的芳磺酸酯类化合物(PS20-PS36)。已采用核磁共振氢谱和红外光谱对目标化合物进行了结构确证,部分化合物同时获得质谱确认。
此外,运用Born比浊法,对制得的化合物进行体外胶原诱导大鼠抗血小板聚集反应活性初筛试验。药理数据结果显示,17个目标化合物均表现出不同程度的体外抗血小板聚集活性,且活性明显高于阳性对照药吡考他胺;其中9个化合物(PS22,PS23,PS24,PS26,PS27,PS32,PS33,PS34和.PS36)的活性高于阳性对照药阿司匹林,4个化合物(PS21,PS25,PS30和PS35)的活性与阿司匹林相当,另外4个化合物(PS20,PS28,PS29和PS31)的活性略低于阿司匹林。
在体外抗血小板药理试验基础上,选取血小板聚集抑制率≥70％的六个化合物(PS22,PS23,PS24,PS27,PS34和PS36)进行了初步急性毒性药理筛选,其中化合物PS22,PS23,PS27和PS36的半数致死量(LD50)大于5000mg/kg,具有进一步的研究价值。
根据药理实验数据和化合物结构,对设计合成的4-甲氧基-1,3-苯二磺酸酯类化合物的构效关系进行初步推测。这些工作为实验室今后的研究提供了新的依据和参考。