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由于代谢综合征患者的葡萄糖代谢与脂质代谢均为异常，可是目前临床中使用的降糖药或降脂药作用较为单一，不同时具备调节糖脂代谢等多种药效作用。因此如有一种既能改善胰岛素抵抗又可纠正糖脂代谢紊乱的药物，将可更全面地控制代谢紊乱症状，进一步减少心血管病变的发生与发展，经证明三重过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARs)激动剂就具有这种功效。 目的: 双重或者三重PPARs激动剂可以更有效地改善代谢综合征，但是目前多重PPARs激动型药物在临床前及临床研究中表现出局限性，比如副作用明显或者疗效不显著。目前为止，来自于中草药中的天然产物以其丰富的结构多样性和新颖性，为PPARs配体药物研究提供了重要结构基础，同时在活性化合物的基础上利用半合成和全合成化学手段进而发现潜在有效的化合物。 方法: 1.首先利用双荧光素酶报告基因方法，筛选100个中药中提取的小分子化合物，根据相对荧光活性来判断待测小分子化合物是否为PPARs三种亚型-PPARα、PPARβ/δ和PPARγ的激动型配体。同时观察作为PPARs三重激动剂对于其他与糖脂代谢相关的靶标(比如LXR和FXR)的活性，以判断其是否具有靶点特异性。另外利用3T3-L1脂肪分化模型，根据待测化合物对脂肪细胞分化的促进程度来确定其在细胞水平上是否为PPARγ激动型配体。 2.利用基于TR-FRET原理的竞争结合实验，根据竞争置换荧光素标记的合成型配体的能力，来验证化合物是否直接结合PPARs蛋白及检测其与靶点的结合能力。 3.利用瘦素受体缺乏db/db糖尿病小鼠模型和高脂餐诱导肥胖的C57BL/6J小鼠模型，观察待测化合物作为三重PPARs激动剂在体内是否具备抗Ⅱ型糖尿病作用。 4.再次利用双报告基因和体内小鼠模型确认天然配体与合成型配体之间的协同作用;最终通过氟谱核磁共振法和分子对接法分析可以解释小分子化合物与PPARs之间的协同作用的机制。 结果: 1.体外实验发现补骨脂二氢黄酮甲醚可以直接结合PPARα、PPARβ/δ和PPARγ，且可显著促进三者转录活性，其中对PPARγ激动活性最显著。 2.体内模型结果证明补骨脂二氢黄酮甲醚，作为天然三重PPARs激动剂，表现出显著的抗糖尿病特性，同时与合成型激动剂罗格列酮相比，并没出现体重增加副作用且改善小鼠脂肪肝进展。 3.重要地，我们发现补骨脂二氢黄酮甲醚与合成型PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物和PPARα激动剂贝特类药物存在协同作用，表现为:体外可以加强合成型激动剂本身对PPARs转录活性的促进作用，体内可以加强降低db/db小鼠的甘油三酯和血糖水平。 4.利用报告基因、核磁共振和分子对接方法，我们发现补骨脂二氢黄酮甲醚在PPARγ中存在两个独立的结合位点:除与合成型配体相同的经典结合口袋之外，还存在另一个新的补充结合位点。竞争结合实验结合NMR数据证明罗格列酮可以阻止补骨脂二氢黄酮甲醚结合经典结合口袋，但并不阻碍其与补充位点的结合，甚至可以加强其与补充位点的结合。 5.结合生物实验和分子对接发现异戊烯基二氢黄酮（补骨脂二氢黄酮甲醚结构类型）的关键基团:6-异戊烯基黄酮骨架、4-羟基和7-甲氧基。 结论: 从传统抗糖尿病中药补骨脂中提取得到的补骨脂二氢黄酮甲醚被证明为一新的天然的三重PPARs激动剂，体内外均表现出相关药理活性。且本文第一次发现并报道了补骨脂二氢黄酮甲醚与合成型PPARs激动剂之间在调节糖脂代谢方面存在协同作用，且证明这种协同作用是由补骨脂二氢黄酮甲醚与PPARs独特的结合模式引起的。这种协同作用暗示补骨脂二氢黄酮甲醚与合成型PPARγ激动剂噻唑烷二酮类药物或PPARα激动剂贝特类药物联合用药可以确保合成型药物在较低剂量内增强其疗效降低其毒性，为治疗代谢性综合征提供新型辅助治疗方式。