【摘 要】
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干扰素-γ是一种具有多种生物学功能的细胞因子，在控制人类微生物感染和肿瘤发生发展中起着重要的作用。干扰素-γ可以依赖对免疫应答的调控影响肿瘤发生发展的进程，同时也可以
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干扰素-γ是一种具有多种生物学功能的细胞因子，在控制人类微生物感染和肿瘤发生发展中起着重要的作用。干扰素-γ可以依赖对免疫应答的调控影响肿瘤发生发展的进程，同时也可以直接通过其下游信号蛋白调控细胞增殖凋亡相关基因的表达，最终抑制肿瘤的生长。因此干扰素-γ具有很好的抗肿瘤活性。信号转导和转录激活因子1(STAT1)蛋白是干扰素-γ信号通路下游的信号蛋白，它在细胞膜上被细胞因子或生长因子受体复合物酪氨酸磷酸化而激活，随之从细胞质转运入细胞核中，调控靶标基因的转录，并且在细胞核中被蛋白酪氨酸磷酸酶去磷酸化而失活，继而被转运出核，回到细胞质中。T细胞蛋白酪氨酸磷酸酶(TCPTP)是一个机体内广泛表达的蛋白酪氨酸磷酸酶，被报导能够在细胞核内去磷酸化干扰素-γ诱导的酪氨酸磷酸化的STAT1蛋白。
基于以上的信息，我们建立了筛选潜在抗肿瘤药物--干扰素-γ信号通路的增强剂的平台，并得到了一系列候选药物。本文对其中一个中草药天然化合物Wedelolactone(Wed)增强干扰素-γ信号和诱导肿瘤细胞凋亡的机制进行了系统的研究。我们发现Wed可以显著的抑制干扰素-γ信号通路下游信号转导和转录激活因子1(STAT1)蛋白的去磷酸化过程，因而特异性的增强干扰素-γ信号通路。体外磷酸酶活性实验证实Wed可以特异性的抑制人全长TCPTP的磷酸酶活性，但不能够抑制TCPTP催化亚基的磷酸酶活性，提示Wed对TCPTP的抑制依赖于TCPTP的调控亚基。同时，我们发现，在多株肿瘤细胞中Wed能够显著增强干扰素-γ的抑制细胞生长的活性，因此我们认为Wed作为一个特异干扰素-γ/STAT1信号通路的的激动剂，有着很好的抗肿瘤应用前景。
在研究Wed分子作用机制的过程中，我们发现STAT1蛋白的酪氨酸去磷酸化过程受细胞形状和细胞密度的调节，并且我们观察到细胞外基质蛋白能够通过整合素家族蛋白增加TCPTP磷酸酶活性加速STAT1蛋白的去磷酸过程。深入的研究表明，细胞外基质蛋白与细胞微丝骨架相互依赖的参与了对STAT1蛋白去磷酸化过程的调控。我们发现细胞微丝骨架通过介导STAT1蛋白自身构象的转变调控其去磷酸化过程。至此，我们利用化学生物学方法发现了一个全新的细胞外基质一细胞微丝骨架依赖的干扰素-γ信号通路的负调控机制。
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