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肝脏微环境中的免疫细胞包括巨噬细胞、中性粒细胞、树突状细胞(dendritic cell,DC)和T淋巴细胞等,其中T细胞介导的细胞免疫是导致肝损伤的主要原因。骨髓来源的抑制性细胞(myeloid-derived suppressor cells,MDSC)在抑制暴发性肝炎(fulminant hepatitis,FH)引起的肝损伤中发挥重要的调控作用,然而,MDSC招募到炎症肝脏组织的分子机制以及抑制FH的作用机制仍然不清楚。本研究以痤疮丙酸杆菌(Propionibacterium acnes,P.acnes)/脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)诱导小鼠FH模型为基础,研究蛋白激酶Tp12调控MDSC招募到肝脏组织并发挥免疫抑制功能的作用机制。在FH发病过程中,我们发现Tp12作为关键调控因子介导MDSC向肝脏招募。流式细胞染色分析表明Tp12的缺失不影响脾脏和外周血液循环系统中MDSC的含量,但抑制MDSC向肝脏迁移,导致肝脏组织CD4+T细胞含量显著增加,局部炎症加剧,进而增加了 FH诱导的小鼠死亡率。在机制研究方面,尽管Tp12对FH诱导小鼠死亡的抑制作用依赖于MDSC的存在,但利用不同嵌合体与过继转移小鼠诱导FH模型,分析FH病理进程中Tp12调节MDSC迁移的靶细胞,证明Tp12不直接靶向髓系来源细胞和T细胞调节FH发病机制,而是在肝脏实质细胞中发挥调控作用。分析Tp12缺失引起IL-25诱导肝脏实质细胞基因表达谱的变化,结合小鼠体内实验,充分证明在肝脏实质细胞中Tp12调节IL-25(也被称为IL-17E)信号通路,介导趋化因子CXCL1和CXCL2在肝脏实质细胞中的表达和分泌,维持肝脏微环境MDSC趋化因子的正常水平,招募MDSC向肝脏组织迁移,其结果是,在炎症肝脏组织MDSC靶向抑制浸润致病CD4+T细胞增殖,从而保护肝脏组织免于炎症诱导的急性肝衰竭。总之,本研究揭示了 Tp12通过调控IL-25信号通路,促进肝脏实质细胞表达MDSC趋化因子CXCL1和CXCL2,招募MDSC浸润肝脏组织,从而有效抑制肝脏组织浸润致病CD4+T细胞的增殖,并最终保护肝脏组织免于FH导致的肝损伤,提高FH小鼠生存率。研究结果证明,Tp12是调控MDSC迁移的关键性因子,并提出开发基于Tp12的治疗策略来医治FH的可行性。