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细胞限制因子TRIM50α(Tripartite motif protein5α)具有物种特异的限制活性,它可以限制包括HIV-1在内的很多逆转录病毒。由于大多数灵长类动物都表达TRIM5α蛋白,所以大部分灵长类动物都不会感染HIV-1。人虽然也表达TRIM5α蛋白,但是人TRIM5α的HIV-1限制能力很弱以至于不能像大部分的灵长类动物一样可以限制HIV-1的感染。之前国外的研究表明,人TRIM5α基因中的某些位点的变异会影响人的HIV-1易感性和感染HIV后AIDS(Acquired immunedeficiency syndrome)疾病进程,但是这些位点对于HIV-1易感性和AIDS疾病进程的影响在不同人种中并不一致。
由于之前国外关于TRIMS5α因多态性研究的结论不一致,以及目前尚欠缺关于中国人群TRIM5α基因多态性的研究。本论文对中国云南省境内的静脉吸毒人群的TRIM5α基因多态性与HIV-1易感性进行研究。我们从云南省募集了1523名静脉吸毒者,并对他们的TRIM5基因2号外显子和8号外显子的编码区进行了重测序,结果共发现13个基因位点变异,但仅有4个单核苷酸多态性(SingleNucleotide Polymorphisms,SNPs)位点的分布频率高于0.05,对这4个常见SNPs进行分析后发现43YY纯合子在HIV-1血清阴性静脉吸毒者中的分布频率明显高于HIV-1血清阳性静脉吸毒者,并且在进行汉族和傣族的分层分析后这一显著差异依然存在,这就提示H43Y有可能是导致中国静脉吸毒者具有一定HIV-1抗性的原因。
我们对认为会影响中国静脉吸毒者HIV-1易感性的H43Y和2个首次发现的罕见基因位点变异——R97C和G110R进行体外功能研究。结果发现这3个基因位点变异都会减弱人TRIM5α的HIV-1限制能力,但是它们对人TRIM5α功能的影响程度不同,其中H43Y造成人TRIM5α完全丧失HIV-1限制能力,而R97C和G110R虽然降低了人TRIM5α的HIV-1限制能力,但是基因突变的人TRIM5α还具有一定的HIV-1限制能力。
综上所述,我们认为在中国静脉吸毒人群中H43Y不是通过增强人TRIM5α的HIV-1限制能力,而极有可能是通过影响机体的免疫反应来降低HIV-1的易感性。