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研究背景食管癌是我国常见的恶性肿瘤之一,而放射治疗（radiation therapy,RT）无论对于可手术的局部晚期食管癌的术前新辅助治疗,还是不可手术局部晚期的根治性放化疗都起着关键作用。放射性肺炎（radiation pneumonitis,RP）是胸部RT的主要毒性反应之一。严重的RP不但缺乏有效的治疗手段而且直接影响患者生活质量和预后。因此,实现早期预测对于减少RP发生和实现治疗增益最大化至关重要。目前,临床上对接受RT的食管癌患者RP风险预测主要通过肺剂量-体积参数来评估。然而,近年来随着治疗设备不断的推陈出新,放疗技术日新月异,由此食管癌的RT模式发生了重大的转变。国内大多数放疗中心,基于二维空间的照射技术逐步被摈弃,而三维精准照射技术被广泛应用,这包括三维适形放疗（three-dimensional conformal radiotherapy,3D-CRT）、调强放疗（intensity modulated radiation theapy,IMRT）以及螺旋断层放疗（tomotherapy,TOMO）等。放疗技术的转变导致了肺组织受照剂量差异的变化,因而基于二维放疗时代的传统剂量学参数评估标准似乎不再适合当前的放疗模式。此外,影响RP发生的临床特征、剂量学参数多来源于肺癌RT的研究,肺癌和食管癌两组疾病自身异质性、治疗差异性以及解剖学结构不同限制了 RP发生因素在两者之间的转化,因而迫切需要一项能够独立评估或预测食管癌RT患者RP发生因素的参考标准。目前,计算机断层扫描（computed tomography,CT）作为临床医师最常用的辅助检查工具,在疾病诊断和预后评估方面起着不可替代的作用。由于它通过无创的方法采集组织或器官的密度特征而经常被用于医学诊断或疗效评价。RP诊断的第一步是宏观的观察CT上的肺组织密度变化,而这种变化是肺组织在受到不同程度的射线照射后,通过肺泡内炎细胞浸润、渗出及纤维蛋白沉积等微观变化呈现出来的,那么探讨并揭示RT中肺组织密度变化与照射剂量的相关性以及这种相关性与RP发生的关系对于食管癌患者实施个体化治疗（individualiz ed therapy,IT）有着重大意义。传统的CT影像学对疾病的评估主要依靠定性特征,例如组织密度或成分、组织分布与解剖关系等,然而这些定性描述方法无法满足当今个体化精准医疗的要求。近年来以大数据为中心的信息科学引发了一场医疗思维与方法的革命,其中影像组学（radiomics）采用自动化的提取目标图像的微观特征,并将这些特征转换为具有可被分析的多维空间数据来达到挖掘肿瘤表型和组织纹理特征的能力,某种程度上实现了肿瘤的早期诊断、疗效评估和不良反应预测。本课题组之前的研究已经发现胸部RT中某些影像组学二阶或高阶特征值变化与RP的发生有关,可惜的是,受前期检测技术或其他因素的限制,未能建立起用于临床实践的有价值的RP预测模型。在这项研究中,我们通过提取RT中不同时段肺组织的锥形束CT（cone-beam CT,CBCT）影像组学特征,并结合患者一系列临床特征及肺剂量-体积参数,建立一个具有临床实用价值的RP预测模型,以实现食管癌RT患者RP个体化管理的目的。第一部分 胸段食管癌放射治疗后放射性肺炎相关影响因素分析的研究目的:通过分析患者临床特征、放疗技术（radiation therapy technology,RTT）、肺剂量-体积参数（lung dose-volume parameters,LDVP）及放、化疗方面的差异性,探讨影响胸段食管癌放射性肺炎（RP）发生的因素,为食管癌RT方案的制定提供参考。方法:本研究采用回顾性分析的方法收集了我院近年来接受RT的247例食管癌患者。所有病例均为不能接受手术或无法手术切除的胸段食管癌患者,且接受根治性放疗或放化疗。通过分析患者一系列临床特征、不同RTT、LDVP及放疗剂量、化疗方式等因素,然后对这些因素进行单变量和多变量分析,通过受试者工作特征（receiver operating characteristic,ROC）分别验证不同等级的 RP 的诊断效能。结果:247例患者中,≥1级RP 118例（47.8%）,≥2级RP 54例（21.9%）,≥3级RP 17例（6.9%）。单变量分析显示,双肺V5～V40、MLD均与≥1级RP（Z=-5.802～-4.306,P＜0.05）和≥2 级、≥3 级 RP（F=0.057～11.616、0.087～3.392,P＜0.05）发生有关,肿瘤靶体积（GTV）、计划靶体积（PTV）、GTV/肺体积（%）、PTV/肺体积（%）均与≥1级RP（Z=-3.377～-2.041,P＜0.05）和≥2级 RP（F=3.600～9.801,P＜0.05）发生有关;吸烟指数（smoking index,SI）＞400与≥3级RP明显相关（χ2=13.295,P＜0.05）,慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease,COPD）与≥1 级 RP 者明显相关（χ2=9.146,P＜0.05）,而三种不同RTT、放疗剂量、化疗方式以及肿瘤分期、肿瘤位置均与RP无显著相关,差异无统计学意义（均P＞0.05）。多变量分析显示,总肺相对体积≥5 Gy（V5）和总肺相对体积≥40 Gy（V40）为≥1级RP的独立危险因素,曲线下面积（AUC）最佳临界值分别为55.74%和4.13%;肺平均剂量（Mean lung dose,MLD）为≥2级RP的独立危险因素,最佳临界值为11.91 Gy;双肺V5为≥3级RP的独立危险因素,最佳临界值为57.60%。SI＞400为≥3级RP的独立危险因素（Wald=5.964,P＜0.05）,COPD为≥1级RP的独立危险因素（Wald=6.110,P＜0.05）。结论:1.无论采用3D-CRT、IMRT、TOMO中的哪一种放疗技术,均不是影响不同等级间RP发生的因素。2.不同的放疗剂量及化疗方式,不同肿瘤分期、位置,均不是影响RP发生的因素。3.肺剂量-体积参数V5、V40、MLD与相应等级间RP的发生密切相关。SI＞400、合并COPD分别是3级以上RP和1级以上RP的重要影响因素。第二部分 基于食管癌放射治疗中不同剂量区间下肺CT密度变化与放射性肺炎相关性的研究目的:分析食管癌放疗前定位CT（planning computed tomography,PCT）与放疗中复位CT（re-planning tomography,rPCT）的不同剂量区间肺剂量-密度变化的相关性,并探讨这种相关性与RP的发生及发生时间的关联。方法:回顾性分析我院接受IMRT的胸段食管癌103例。首先,分别选取放疗至30～30.6Gy/15～17 次、39.6～40Gy/20～22 次、50～50.4Gy/25～28 次三个不同时段的rPCT图像。然后,在PCT上以5Gy为间隔建立不同剂量区间的肺组织等剂量曲线（isodose curve,IC）,并将PCT与rPCT刚性配准（rigid registration,RR）。随后系统自动获取各梯度间的肺平均CT值（HU）,并分别把人工计算出的PCT与rPCT相对应的剂量区间的CT值差值（ΔHU）作为肺密度变化值。最后,分析这种肺剂量-密度变化的相关性及其与≥2级RP的发生及RP发生时间（＜4周,4～12周,＞12周）的关联。结果:不同剂量区间肺剂量-密度变化呈正相关,但相关性较低,相关系数和回归系数分别为0.261（p＜0.001）和0.127（p＜0.001）。随着肺辐射剂量区间的增高,≥2级RP组肺密度变化明显强于＜2级RP组,两组在ΔHU20-25,ΔHU25-30,ΔHU30-35,ΔHU35-40,ΔHU40-45,ΔHU45-50各剂量区间差异均有统计学意义（p＜0.05）。RP发生时间与肺密度变化幅度呈负相关（p＜0.05）,相关系数为（Y=Week实际值-0.521,P＜0.001）（Y=Week 等级值-0.381,P=0.004）;回归系数为（Y=Week实际值-0.503,P＜0.001）（Y=Week等级值-0.401,P=0.002）。结论:1.该研究证实了食管癌放疗中,对于大部分剂量区间,随着肺辐射剂量增高,肺剂量-密度呈正相关变化,但这种相关性较低。2.肺组织密度在接受≥20Gy（ΔHU20-50）剂量辐射后变化明显,存在这种明显的肺剂量-密度变化的患者预示发生≥2级RP几率增加。3.对于所有等级RP患者而言,照射后肺密度变化越明显者,其发生RP的时间越早,两者呈负相关性,可以通过分析放疗中肺密度变化幅度来判断这些患者RP发生的可能时间,从而为RP的早期干预提供帮助。第三部分 基于锥形束CT影像组学构建Nomogram模型在预测食管癌放射性肺炎中的研究目的:在第一部分研究中证实,食管癌RP的风险预测主要通过评估肺剂量-体积参数（如V5、MLD）来实现,但这些指标在预测效能（AUC值）方面有待进一步提升。在这一部分的研究中,通过定量分析放疗过程中不同时段锥形束CT（cone-beam computed tomography,CBCT）的影像组学特征并结合临床特征和肺剂量学参数建立一个新颖的nomogram模型,并探讨这一模型对食管癌RP的预测价值。方法:该研究包括训练集（primary cohort）和验证集（validation cohort）2个独立的研究队列。首先,分别获取每例患者的临床特征、LDVP和放疗期间三个不同时段的肺CBCT图像,以CBCT上双肺实质作为感兴趣区（region of interest,ROI）进行图像分割和特征提取（851个图像特征）;然后,经LASSO法和Logistics法进行特征参数筛选和影像组学标签（Rad-score）构建;随后,从三个不同时段建立的RP预测模型中选择最优模型联合经Logistics法获得的最佳的临床特征、LDVP,建立联合nomogram模型;最后,用ROC曲线来评价该模型的预测能力,校准曲线（calibration curve,CC）和决策曲线（decision curve,DC）分别用于证明其辨别力和临床效益比（clinical benefit ratio,CBR）。结果:第一时段的影像组学预测模型AUC值均优于第二和第三时段,在训练集中的AUC值为0.700（95%置信区间[CI]0.568～0.832）,在验证集中的AUC值为 0.765（95%CI 0.588～0.941）。V5、MLD 和肿瘤分期（tumor stage）是 RP 的独立预测因子。第一时段的影像组学特征联合V5、MLD和肿瘤分期构建的nomogram模型在训练集中的AUC值为0.836（95%CI 0.700～0.918）,在验证集中的AUC值为0.905（95%CI 0.799～1.000）。该综合nomogram表现出优异的预测性能,也显示出良好的辨别能力和CBR。结论:1.基于肺CBCT图像的影像组学特征在胸段食管癌放疗患者这一高危人群中能够有效预测RP的发生。2.整合了放疗早期CBCT影像组学标签、临床特征和肺剂量-体积参数的综合nomogram在训练集和验证集中均显示出了良好的预测性能,在临床实践中可以作为放射性肺炎个体化管理工具。