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一.孤儿受体GPR139激动剂的设计、合成和生物学研究 孤儿受体是一类内源性配基尚未明确的G蛋白偶联受体(GPCR)。孤儿受体的研究对生命科学的研究和发展具有深远的影响，已经成为后基因组时代功能基因组学研究的热点之一。 GPR139是2003年首次发现的一个孤儿受体，目前对它的生理功能认识还较少、尚未发现其内源性配体。初步研究结果表明，GPR139可能与运动和情感行为的调控有关。因此，这一受体引起了部分药学研究者的兴趣。 Lundbeck公司通过高通量筛选发现了对GPR139有激动活性的化合物AA92454。AA92454具有较好的活性，但是中枢神经渗透性较低。我们和Lundbeck公司合作，对此苗头化合物进行了构效关系研究，在此基础上设计了两类可以进一步修饰的骨架。 通过对这两类不同骨架化合物的结构优化，我们发现了化合物8(EC50=0.088μM)和化合物86(EC50=0.06μM)。这两个化合物保持了与化合物AA92454相似的激动活性，且在中枢神经渗透性方面得到改善，有望作为工具化合物对相关的生物学研究提供帮助。这一发现将吸引我们对此进行进一步的研究。 二.基于片段的热休克蛋白90(HSP90)抑制剂的设计、合成和生物活性评价 HSP90既是细胞应激反应的生物标志物，也是细胞的内源性保护蛋白，发挥着分子伴侣的作用。HSP90调控的客户蛋白有很多，包括EGFR、Met、Raf-1、IKK、p53等，都与肿瘤的发生和发展关系密切。HSP90可以通过其受体多环节多途径影响癌细胞生长和(或)存活，在肿瘤治疗领域展示出良好前景。 基于分子片段的药物发现方法已经在药物研究中显示出巨大的潜力。片段分子具有相对分子质量小，结构多样，可塑性强等优点，在药物研究的过程中可以根据研究者的需要以及片段分子本身结构特点进行演化，连接以及融合，并通过结构优化最终得到具有良好类药性质的高质量候选化合物。 我们采用基于片段的方法设计了片段分子化合物库，并对片段库进行了LC-MS和X-射线结晶方法的检测。在此过程中，我们发现了几类与HSP90蛋白具有较好结合活性的片段。应用片段的拼接和生长技术，将片段演化为两类分子。我们分别对其进一步修饰，以提高其活性和溶解性，设计并合成了一系列化合物，选取其中活性较好的化合物255、257、268和273进行了体外代谢、hERG实验和肿瘤谱筛选。在此过程中，我们发展了LC-MS用于片段检测的方法。 同时，我们发现了HSP90蛋白的一个活性亚位点，设计并合成了一些针对此亚位点的化合物165、166和167，对此进行了一定的研究，为后续针对此位点的分子设计提供了基础。