【摘 要】
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为了应对病原体的入侵,生物体进化出不同的策略。这些策略可以被分为两大类,先天性免疫和适应性免疫。无脊椎动物缺少特异的免疫策略——适应性免疫,因此先天免疫在无脊椎动物免疫防御中起到关键作用。早期研究发现,在无脊椎动物中,吞噬作用作为主要的先天免疫策略以应对病毒的感染。但是越来越多的研究发现,宿主可以识别病毒,激活免疫信号通路从而诱导对抗病毒效应分子的表达。这种方式也是一种重要的抗病毒策略。1.对虾M
【基金项目】
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国家自然科学基金（31873043,31622058）； 国家重点研发计划（2018YFD0900505）；
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为了应对病原体的入侵,生物体进化出不同的策略。这些策略可以被分为两大类,先天性免疫和适应性免疫。无脊椎动物缺少特异的免疫策略——适应性免疫,因此先天免疫在无脊椎动物免疫防御中起到关键作用。早期研究发现,在无脊椎动物中,吞噬作用作为主要的先天免疫策略以应对病毒的感染。但是越来越多的研究发现,宿主可以识别病毒,激活免疫信号通路从而诱导对抗病毒效应分子的表达。这种方式也是一种重要的抗病毒策略。1.对虾ML家族成员识别WSSV,诱导抗病毒分子Vago表达ML蛋白家族成员,如MD-2、MD-1、涅曼匹克病2型蛋白（NPC2）以及多种螨虫过敏原蛋白等均含有一种脂质识别结构域——ML结构域。ML家族蛋白在抗菌信号转导以及脂质代谢中的作用已经被广泛研究。但是它们在病毒-宿主相互作用中的功能了解较少。在本研究中我们发现,日本囊对虾（Marsupenaeus japonicus）,ML家族成员参与到抗白斑综合征病毒white spot syndrome virus（WSSV）的免疫过程中。WSSV感染可以显著诱导日本囊对虾ML家族成员表达上升。在通过注射dsRNA抑制ML家族成员的表达后,病毒的复制量明显升高。因此推测ML家族成员具有抑制病毒入侵的能力。其中一个成员MjML1与哺乳动物MD-2/MD-1具有较高的相似性。我们发现MjML1可以通过识别病毒囊膜脂质cholesta-3,5-diene（CD）参与到抗病毒免疫反应过程中。在与CD结合后,MjML1 诱导 Rel 家族成员核因子 kappa B（nuclear factor kappa B,NF-κB）转录因子Dorsal转移到细胞核,并诱导无脊椎动物中一种抗病毒效应分子MjVago的表达。总之,本研究揭示了 MjML1这一 MD-2同源分子作为病毒脂质免疫识别蛋白的重要性。CD-ML1-Dorsal-Vago信号级联的鉴定与表征为理解无脊椎动物抗病毒免疫提供了新的见解。2.对虾Vago经整联蛋白Integrin激活Jak/Stat通路抑制病毒感染在脊椎动物感染病毒后,模式识别受体（pattern-recognitionreceptors,PRRs）可以识别病毒从而诱导重要的抗病毒因子干扰素的表达,进而抑制病毒的入侵。但是在无脊椎动物中,目前并未发现干扰素存在。研究表明,干扰素功能类似物Vago可在无脊椎动物中发挥类似作用。Vago可以激活Janus激酶（Jak）/信号传导及转录激活因子（Stat）信号通路,进而抑制病毒的复制。目前已知的无脊椎动物中Jak/Stat信号通路的唯一膜上受体为Domeless。它是脊椎动物I型干扰素受体同系物。研究发现Vago以一种不依赖于Domeless的方式激活Jak/Stat通路,但受体未知。在本研究中,我们发现日本囊对虾MjVago通过整联蛋白（Integrin）诱导Jak/Stat信号的激活,进而诱导某些Stat靶向的抗病毒效应分子的表达从而发挥抗病毒作用。我们研究发现,在使用RGD肽抑制整联蛋白的功能后,MjVago的抗病毒能力消失。随后我们通过酵母双杂交实验和免疫共沉淀实验证明MjVago和MjIntegrin β3可以相互作用。且我们发现MjVago的第62位氨基酸天冬氨酸（aspartate）在MjVago与MjIntegrin相互作用以及发挥抗病毒能力的过程中都发挥关键作用。此外我们发现Integrin信号的关键接头分子黏着斑激酶（focal adhesion kinase,Fak）介导了 MjVago 诱导的 Jak/Stat 信号通路的激活。因此本研究证明了 Integrin作为Vago的受体,以非经典模式介导了 Jak/Stat信号通路的激活。MjVago/Integrin/Fak/Jak/Stat轴的建立为阐明无脊椎动物抗病毒先天免疫信号转导提供了新的视角。
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