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1背景与目的： 骆驼蓬(Peganum Harmala L.)是蒺藜科（Zygophyllaceae）骆驼蓬属(Peganum)多年生草本植物的全草。本课题组前期发现骆驼蓬子的主要成分β-咔波啉类生物碱去氢骆驼蓬碱(harmine，HAR)可用于阿尔兹海默病的治疗。然而由于HAR能够抑制单胺氧化酶的活性，从而引起中枢性震颤及致幻的“中枢神经副作用”，限制了对其新药开发。有关研究表明，HAR具备良好的抗炎、止痒、镇痛等药理作用，且已有相关制剂应用于临床，如复方骆驼蓬软膏，哈医祛风软膏等。因此，本课题设计制备了HAR醇质体，并对其经皮吸收性能，经皮药动学及抗炎药效学进行研究，从而为HAR新型外用制剂的开发提供新的思路与方法。 2实验方法： (1) HAR的处方前研究:建立HAR的含量测定方法，对HAR在不同溶液中的平衡溶解度以及油水分配系数进行测定。 (2) HAR醇质体的制备及工艺研究:采用超滤离心法测定醇质体包封率的方法;综合单因素实验结果，以醇质体的粒径、电位和包封率为效应指标，应用三因素五水平星点设计-效应面法(CCD-RSM)对HAR醇质体的处方进行优化。 (3) HAR醇质体离体与在体的经皮渗透性研究:采用离体皮肤Franz扩散池法测定所制备的醇质体的渗透参数以及皮肤滞留量;为更加直观观察所制备的醇质体的透过程度与深度，制备了香豆素-6的醇质体。同时通过对人胚胎皮肤成纤维细胞的损伤以及在体动物的皮肤刺激性对制剂的生物安全性进行评价。 (4) HAR醇质体凝胶的药动学及药效学评价:为了方便给药以及增加制剂的稳定性，将所得的醇质体制成醇质体凝胶，同时考察不同渗透促进剂对凝胶的促进作用。采用微透析法联用LC-MS/MS法测定HAR醇质体凝胶剂皮肤给药后的皮肤与血液内的浓度变化情况，对经皮给药后的药代动力学进行评价。采用大鼠角叉菜胶足肿胀模型考察所制备的醇质体凝胶的抗炎作用，同时测定了大鼠足肿胀组织中的炎症因子来初步研究HAR醇质体凝胶剂的抗炎机制。 3实验结果： (1) HAR醇质体的处方前研究:HAR在水中的溶解度为0.02 mg/mL，纯水中表观油水分配系数为2.01，为后续的醇质体制备奠定了基础。 (2) HAR醇质体的制备及工艺研究:所建立的超滤离心法的重现性良好。CCD-RSM得到的最佳处方为0.03％HAR、蛋黄卵磷脂1.3％和卵磷脂/胆固醇(P/C)的比例为41.55。采用乙醇注入法制备醇质体，醇含量为28％。制得的醇质体大小均一、圆整、分散均匀，包封率为78.96％，粒径为128.7 nm，电位为-57.1 mV。初步稳定性表明:4℃避光放置一个月，HAR醇质体的稳定性良好。 (3) HAR醇质体的体外经皮渗透性研究:结果表明，相比于脂质体和醇水混合物，醇质体的体外透皮明显大于这两组，同时皮肤滞留量也最高。同时，空白醇质体对人胚胎成纤维细胞的杀伤作用高于脂质体，但低于醇水混合物。在体动物实验结果表明，连续给药一周对大鼠皮肤无明显的刺激作用，表明所制备的醇质体的生物相容性良好。激光共聚焦结果表明:香豆素-6醇质体的透过程度与深度显著高于香豆素-6脂质体及香豆素-6醇水混合物。 (4) HAR醇质体凝胶剂的药动学及药效学评价:选取0.3％的卡波姆940作为凝胶基质，并以体外经皮累计透过量为评价指标，选择3％的氮酮作为渗透促进剂。药动学研究结果表明，HAR醇质体凝胶(0.55 mg/cm2，2 cm2)给药后的720 min，皮肤与血中HAR的Cmax分别为47.77±22.72 ng/mL，1 ng/mL;皮肤与血中HAR的AUC(0-∞)分别为16136.09±10243.93 ng/(mL·min)，449.77±186.34 ng/(mL·min)，表明HAR醇质体凝胶具有良好的透过性，且在血中的浓度低，揭示其可以局部起效，同时可避免不良反应的发生。药效学结果表明，所制备的HAR醇质体凝胶通过抑制炎症因子的过去产生而发挥抗炎作用。 4结论： 本课题设计制备的HAR醇质体能够显著增加药物的透过性以及皮肤内的滞留量，同时HAR醇质体对皮肤刺激小，无毒性。所制备的HAR醇质体凝胶可能会成为一种新型的抗炎制剂，为HAR在经皮给药制剂方面的开发提供了新的思路与方法。