【摘 要】
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帕金森病(Parkinsons disease，PD)是最常见的运动障碍性疾病，其病理特征之一是黑质多巴胺能(DA)神经元的选择性死亡，而与黑质紧邻的腹侧背盖区DA神经元则保持相对完好。中脑DA神
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帕金森病(Parkinsons disease，PD)是最常见的运动障碍性疾病，其病理特征之一是黑质多巴胺能(DA)神经元的选择性死亡，而与黑质紧邻的腹侧背盖区DA神经元则保持相对完好。中脑DA神经元的这种选择性死亡的原因目前尚不明了。 根据前人基因芯片的数据，鉴定出小热休克蛋白(Heat shockprotein22，Hsp22)是一个在黑质致密带和腹侧被盖区之间差异表达的蛋白，Hsp22在黑质致密带的表达较腹侧背盖区高。在DA神经元细胞系MES23.5中过表达Hsp22促进神经毒素6-hydroxydopamine（6-OHDA）所致细胞死亡，下调Hsp22表达则缓解6-OHDA所致细胞死亡。相应地在整体动物中，敲除Hsp22可降低神经毒素1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine(MPTP)所致PD模型中黑质DA神经元死亡，减轻胶质细胞激活的程度。为了在整体动物中验证过表达Hsp22对黑质DA神经元存活的影响，我们制备了Thy1启动子驱动的Hsp22转基因小鼠，该小鼠黑质DA神经元表现出对MPTP毒性更高的敏感性。免疫共沉淀结果显示，Flag-tagged Hsp22与Bag3有非常强的相互作用。免疫印迹结果表明，与对照相比，Hsp22敲除后Bag3蛋白水平显著降低。相反细胞过表达Hsp22可提高Bag3蛋白的表达水平。Bag3蛋白表达水平在黑质较腹侧背盖区高，这一特点与Hsp22相似。Hsp22和Bag3的蛋白水平在MPTP的毒性代谢产物MPP+作用下表达水平都显著增加。同时过表达Hsp22和Bag3可提高MES23.5对MPP+毒素的易感性，相反降低Hsp22或Bag3的表达水平则显著削弱MPP+所致细胞死亡。进一步的生化分析结果表明，MPP+所致DA神经元死亡伴随自噬和凋亡增强，敲减Hsp22/Bag3可降低MPP+引起自噬水平增加的程度，然而对凋亡通路没有影响。体外细胞模型中以药物3-MA抑制自噬亦可明显缓解MPP+所致细胞死亡。 综上所述，本研究发现，Hsp22/Bag3复合体在黑质和腹侧被盖区差异表达，并在神经毒素引起的黑质DA神经元选择性退变过程中发挥显著作用。该研究为理解促进DA神经元选择性死亡的因素，认识与之相关的基因调控网络提供崭新的资料。
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