【摘 要】
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耐药病原真菌的迅速出现对人类生产生活构成了相当大的威胁。这些致病真菌在全球范围内传播。如今,破坏作物的真菌在全球范围内造成约20%的常年产量损失,在农作物收获后仍然会进一步增加约10%的损失。抗真菌剂和杀菌剂广泛用于人类和植物真菌疾病的治疗。然而,由于对真菌耐药性迅速发展,人类对真菌病原体的控制很可能是短暂的。真菌具有高度可塑性的基因组并且繁殖迅速。这些特性的组合使得真菌可以迅速产生具有抗性的变体
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耐药病原真菌的迅速出现对人类生产生活构成了相当大的威胁。这些致病真菌在全球范围内传播。如今,破坏作物的真菌在全球范围内造成约20%的常年产量损失,在农作物收获后仍然会进一步增加约10%的损失。抗真菌剂和杀菌剂广泛用于人类和植物真菌疾病的治疗。然而,由于对真菌耐药性迅速发展,人类对真菌病原体的控制很可能是短暂的。真菌具有高度可塑性的基因组并且繁殖迅速。这些特性的组合使得真菌可以迅速产生具有抗性的变体。几丁质脱乙酰酶（CDA）参与真菌多种代谢过程而成为抗真菌药物靶标,而几丁质脱乙酰酶不存在于哺乳动物,所以几丁质脱乙酰酶抑制剂不会对人类健康产生威胁。但是其抑制剂的报道较少。本研究主要内容和结果如下:通过对已知CDA晶体结构2Y8U做质子化以及结构优化处理后,发现在CDA结构中存在1个潜在的小分子结合口袋。将其作为本次虚拟筛选的对接区域,选用Chemdiv（Version 2019）数据库作为虚拟筛选的化合物库。使用虚拟筛选软件FRED对CDA的结构进行虚拟筛选,我们获取CDA和小分子互作结合能最佳的3000个Chemdiv小分子化合物。根据打分结果从Chemdiv商业化合物库中选择了150种CDA抑制剂候选物。购买打分最高的前23种化合物,测定其对An CDA的抑制活性。其中,化合物J075-4187对An CDA的IC50为4.24±0.16μM。分子对接计算预测化合物J075-4187与包括活性位点（H101、D48）在内的氨基酸残基结合。此外,化合物J075-4187抑制食品腐败真菌和植物病原真菌,最低抑菌浓度（MIC）为260μg/m L,最低杀菌浓度（MFC）为520μg/m L。化合物J075-4187可用作开发用于真菌控制的抗真菌剂的候选药物。通过分子对接揭示J075-4187抑制An CDA活性的机制。化合物J075-4187可以很好地结合到壳寡糖位点,包括活性位点（H101、D48）。An CDA的活性位点包括His-His-Asp金属结合三联体（H97、H101、D48）、催化酸（His196）和催化碱（Asp47）。此外,D48和H101参与通过金属钴离子稳定络合物。氨基酸L73,L139,K164,Y166,I198可能与化合物J075-4187具有范德华力。从天然来源的蒲公英、金银花、黄连等6种中药筛选几丁质脱乙酰酶抑制剂,对抑制剂进行初步纯化,并对其稳定性和抗真菌活性进行研究。结果表明,黄连甲醇提取物对酶活的抑制率最高,达36.4%±1.51。黄连甲醇提取物经4种有机溶剂萃取后,使用硅胶柱层析进行初步纯化。纯化后的黄连甲醇提取物对酶活抑制率为55.7±1.73%。黄连甲醇提取物经初步纯化后在0℃-70℃,孵育24h,其相对抑制率均高于90.5%。在p H2.0-p H10.0孵育48h,其相对抑制率均高于92.5%。在室温放置180d,相对抑制活性下降8.7%。对构巢曲霉产生抑菌圈直径18.87±0.75mm。该论文有图28幅,表5个,参考文献130篇。
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