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研究背景
糖尿病是与全身性炎症和氧化应激有关的慢性代谢性疾病，其分为两种类型：Ⅰ型糖尿病(T1DM)和Ⅱ型糖尿病(T2DM)。Ⅰ型糖尿病为胰岛素依赖型，患者必须使用胰岛素进行持续治疗；Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的90%，胰腺β细胞损伤和胰岛素抵抗为其主要诱因，其以高血糖，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为主要特征。
过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARs)一直被看作是抗糖尿病的重要靶标。PPARs主要通过调控体内氨基酸代谢、脂肪代谢、糖异生等众多代谢过程，进而调节机体能量平衡。PPARs属于核受体超家族，主要包括三种亚型：PPARα，PPARβ和PPARγ。研究表明在治疗II型糖尿病时，同时激动PPARα、PPARβ和PPARγ受体的泛激动剂，可以降低糖尿病的潜在危险因素并提高抗糖能力。
随着研究的不断深入，现有的PPARs激动剂包括天然激动剂和合成激动剂，代表性的化合物主要有：色原酮衍生物、贝特类化合物、大麻素、厚朴酚、Indeglitazar和Lanifibranor等。这些化合物存在母核结构单一，缺乏新颖性以及毒副反应较大等问题。其中导致毒副反应较大的主要原因为尾部亲水性基团是羧酸结构，易引起PPARγ完全激动。因此，寻找低毒、高效的PPARs泛激动剂，成为研发抗糖尿病药物的热点。
首先，本文利用虚拟筛选技术筛选得到先导化合物并设计了一系列衍生物。其次，合成先导化合物及衍生物，对其进行活性评价和构效关系分析。进而为PPARs泛激动剂的研究提供基础。
研究目的
本文利用虚拟筛选的方法发现先导化合物，并完成先导化合物的结构衍生、化合物合成、活性评价和构效关系分析，以求发现新的抗糖尿病药物。
研究方法
1)运用AutoDockVina软件进行基于分子对接的初步筛选。
2)运用Receptor-LigandPharmacophore(CBP)药效团再次筛选。
3)运用DiscoveryStudio3.0软件中的Receptor-LigandInteractions模块，研究受体和配体间的相互作用，在此基础上进行结构衍生优化。
4)设计合成路线，合成先导化合物及衍生化合物，并测试其活性。
5)结合活性评价的实验数据和相互作用，分析并总结构效关系。
研究成果
我们通过计算辅助药物设计筛选得到先导化合物，在此基础上设计并合成了13个结构衍生物并对其进行了活性评价。从构效关系分析来看：在先导化合物及衍生物分子的苯基上引入空间位阻稍大的疏水性基团到活性位点，能够增强活性；提供供电子基团，使整体的电负性降低可以进一步提高活性。本文为PPARs泛激动剂的进一步改造提供了思路。
糖尿病是与全身性炎症和氧化应激有关的慢性代谢性疾病，其分为两种类型：Ⅰ型糖尿病(T1DM)和Ⅱ型糖尿病(T2DM)。Ⅰ型糖尿病为胰岛素依赖型，患者必须使用胰岛素进行持续治疗；Ⅱ型糖尿病占糖尿病患者的90%，胰腺β细胞损伤和胰岛素抵抗为其主要诱因，其以高血糖，胰岛素抵抗和胰岛素分泌缺陷为主要特征。
过氧化物酶体增殖因子激活受体(PPARs)一直被看作是抗糖尿病的重要靶标。PPARs主要通过调控体内氨基酸代谢、脂肪代谢、糖异生等众多代谢过程，进而调节机体能量平衡。PPARs属于核受体超家族，主要包括三种亚型：PPARα，PPARβ和PPARγ。研究表明在治疗II型糖尿病时，同时激动PPARα、PPARβ和PPARγ受体的泛激动剂，可以降低糖尿病的潜在危险因素并提高抗糖能力。
随着研究的不断深入，现有的PPARs激动剂包括天然激动剂和合成激动剂，代表性的化合物主要有：色原酮衍生物、贝特类化合物、大麻素、厚朴酚、Indeglitazar和Lanifibranor等。这些化合物存在母核结构单一，缺乏新颖性以及毒副反应较大等问题。其中导致毒副反应较大的主要原因为尾部亲水性基团是羧酸结构，易引起PPARγ完全激动。因此，寻找低毒、高效的PPARs泛激动剂，成为研发抗糖尿病药物的热点。
首先，本文利用虚拟筛选技术筛选得到先导化合物并设计了一系列衍生物。其次，合成先导化合物及衍生物，对其进行活性评价和构效关系分析。进而为PPARs泛激动剂的研究提供基础。
研究目的
本文利用虚拟筛选的方法发现先导化合物，并完成先导化合物的结构衍生、化合物合成、活性评价和构效关系分析，以求发现新的抗糖尿病药物。
研究方法
1)运用AutoDockVina软件进行基于分子对接的初步筛选。
2)运用Receptor-LigandPharmacophore(CBP)药效团再次筛选。
3)运用DiscoveryStudio3.0软件中的Receptor-LigandInteractions模块，研究受体和配体间的相互作用，在此基础上进行结构衍生优化。
4)设计合成路线，合成先导化合物及衍生化合物，并测试其活性。
5)结合活性评价的实验数据和相互作用，分析并总结构效关系。
研究成果
我们通过计算辅助药物设计筛选得到先导化合物，在此基础上设计并合成了13个结构衍生物并对其进行了活性评价。从构效关系分析来看：在先导化合物及衍生物分子的苯基上引入空间位阻稍大的疏水性基团到活性位点，能够增强活性；提供供电子基团，使整体的电负性降低可以进一步提高活性。本文为PPARs泛激动剂的进一步改造提供了思路。