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肠黏膜屏障是机体的重要生理防御系统，能阻止毒素及抗原的吸收，但同时也是限制药物吸收的主要因素，是导致许多药物生物利用度低的重要原因。肠粘膜屏障包括黏液液层与肠上皮细胞层。其中，高黏弹性的黏液阻滞药物分子及其药物载体到达上皮细胞被进一步吸收;而肠上皮细胞顶膜侧细胞膜对药物分子及药物载体的通透性则决定了药物的吸收效率。设计功能性药物载体以克服肠黏膜屏障并探索其促吸收的机制对提高药物的口服吸收具有重要意义。 本文第一部分，针对黏液层屏障，探究黏液穿透性和黏液黏附性纳米载体在肠道的转运行为及其对难溶性药物环孢素A(CyA)口服吸收的影响。以生物粘附性高分子材料壳聚糖(CS)修饰脂质体，构建具有黏液粘附性的纳米载体(CS-Lip);此外，还以非离子型嵌段聚合物普朗尼克F127(PF127)修饰脂质体，构建具有黏液穿透性的纳米载体（PF127-Lip）。通过薄膜分散-挤膜均质法制备脂质体CS-Lip和PF127-Lip的平均粒径分别为207.81 nm及172.82nm，Zeta电位分别为41.70 mV及-7.65 mV。模型药物CyA的包封率分别为82％及90％。CS和PF127修饰均可显著增强脂质膜抗溶解能力，CS-Lip在人工肠液(SIF)中聚集沉淀，而PF127-Lip在SIF及模拟胃液(SGF)中均较稳定。 采用荧光素香豆素6(C6)标记CS-Lip和PF127-Lip，考察了两种不同性质的纳米载体在肠道黏液层中转运行为及机制的差异。结果表明，具有黏液粘附性的CS-Lip口服后主要分布于十二指肠，少量分布于空肠，易与黏液成分产生非特异性粘附而滞留于黏液上层;相反，具有黏液穿透性的PF127-Lip口服后分布于整个肠道，易于穿透黏液层从而促进其转运至肠上皮细胞表面进而被吸收。该研究结果提示黏液穿透性纳米载体有助于药物分子穿透黏液黏液层，到达上皮细胞，被进一步吸收。 在聚合物脂质体性质-功能关系研究的基础上，考察上述两种聚合物脂质体CyA口服吸收的影响。结果表明SD大鼠灌胃给药包载CyA的聚合物脂质体后，PF127-Lip和CS-Lip的AUC0-t分别为组的Cmax与分别是CS-Lip组的1.73倍及1.84倍(P＜0.05)。该结果说明PF127-Lip，能更有效地穿透黏液层，提高难容性药物CyA经肠黏膜的吸收。 本文第二部分，针对肠上皮细胞层屏障，设计胆固醇修饰的新型聚（β-氨基酯）阳离子聚合物(CH-PHP)，通过自组装法制备了包载核酸类药物的纳米复合物(CPNC)，以期通过胆固醇受体Niemann-Pick C1-Like1(NPC1L1)介导入胞提高核酸类药物的转染与表达效率，从而有效克服肠上皮细胞层屏障。 首先，以5-氨基-1-戊醇及1，6-己二醇二丙烯酸酯为原料通过Michael加成法合成聚（β-氨基酯）(PHP)，并采用N-（2-溴乙基）氨甲酰胆固醇与PHP反应合成胆固醇嫁接的PHP(CH-PHP)，通过1H NMR验证了该聚合物结构。体外细胞毒性结果显示，胆固醇嫁接可显著降低阳离子聚合物的细胞毒性，改善其生物相容性。 以增强型绿色荧光蛋白质粒(pEGFP-C1)为报告基因，构建CH-PHP/DNA纳米复合物(CPNC)与PHP/DNA纳米复合物(PNC)，考察CH-PHP及PHP对DNA的压缩与保护能力。结果表明，当质量比达到20以上时，CH-PHP即能有效压缩DNA，制备的CPNC的粒径在80-150 nm，Zeta电位在10-55 mV;而PHP需达到80以上才能有效压缩DNA，PNC的粒径在200-350 nm，Zeta电位在20-35 mV。纳米复合物对DNA的有效压缩包载能较好地保护其免受DNaseⅠ的降解。 随后，进一步对纳米复合物入胞机制、体外细胞转染效率及细胞毒性进行了评价。结果表明，胆固醇修饰可介导纳米复合物通过其受体NPC1L1蛋白摄取入胞，CPNC较PNC具有更高的细胞摄取效率;CPNC的转染效率显著高于PNC，而质量比为150的CPNC也显现了优于市售转染试剂Lipofectamine2000的转染效率，且具有良好的生物相容性。 最后，针对CPNC作为基因口服纳米载体评价了其在大鼠胃肠液中的稳定性、肠道的分布以及体内pEGFP的转染及表达效率。结果表明，质量比为80、150的CPNC在大鼠胃肠液中能较好地保护DNA双螺旋结构，使其免遭破坏;口服后CPNC分布于整个小肠，于空肠处富集，且可深入粘膜深层。与裸DNA及Lipofectamine2000相比，CPNC可显著提高pEGFP在肠道细胞的转染及表达效率。以上研究结果表明，CPNC能通过受体介导有效克服肠上皮细胞AP侧膜屏障，促进核酸类药物入胞并表达。 本文针对肠黏膜屏障设计了两种不同的功能性纳米载体，以期分别克服黏液层屏障和肠上皮细胞层屏障，促进了荷载药物的口服吸收，为通过功能性纳米载体克服肠黏膜屏障提供了有益的思路。