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目的:本课题对福建省龙岩市一个5代26人的遗传性出血性毛细血管扩张症(Hereditary hemorrhagic telangiectasia,HHT)大家系的临床特点及其可能的致病基因进行研究,拟探讨本家系的可能性致病基因。方法:调查该家系的临床资料,并根据该家系临床资料绘制疾病遗传家系图谱。从家系成员的外周血中提取样本DNA,选取HHT相关的已知致病基因即ENG基因、ACVRL1基因以及SMAD 4基因作为筛查候选基因,对其全部外显子设计引物并应用聚合酶链反应(PCR)扩增,对扩增产物直接测序。运用软件分析测序结果,发现该家系的致病基因并非上述目前已知的三种致病基因,即该HHT家系的致病基因可能为一种新的致病基因。运用全基因组测序的方法,进一步否定了上述三个目前已知的致病基因为该家系的致病基因,并发现了13个可疑的候选基因即:NOL10、GRK4、STX18、ABLIM2、NCAPG、SLC12A7、FAM105A、CARD6、FAT2、FABP6、AMBP、CNTRL以及CRLS1基因。进一步查找并分析上述13个可疑基因的功能,根据各个基因的功能不同,选取与HHT的致病相关可能性最大的6个基因进行验证。这6个可疑基因包括:AMBP,FABP6,FAT2,NOL10,SLC12A7以及STX18基因。对AMBP基因第9号外显子、FABP6基因第4号外显子、FAT2基因第9号外显子、NOL10基因第1号外显子、SLC12A7基因第7号外显子以及STX18基因第1号外显子设计引物,应用聚合酶链反应(PCR)对其扩增,扩增后的产物直接进行测序。运用软件分析测序结果,以验证上述6个基因可能为本家系致病基因的候选基因。结果:本家系5代26人中有4人表现出HHT的临床特征,2男2女,每一代都有个体发病,符合常染色体显性遗传模式。在ENG、ACVRL1以及SMAD 4这三个已知基因的测序结果中,没有出现患者DNA的变异与表型共分离的现象,即排除上述三个已知基因为该家系的致病基因。家系中4例患者,3例表型正常者的PCR产物碱基序列分析显示:(1)在AMBP基因第9号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.854C>T,导致第285位丙氨酸(Ala,A)变为缬氨酸(Val,V)(p.A285V),而家系中表型正常者不携带此突变;(2)在FABP6基因第4号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.173T>A,导致第58位甲硫氨酸(Met,M)变为赖氨酸(Lys,K)(p.M58K),而家系中表型正常者不携带此突变;(3)在FAT2基因第9号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.5962G>A,导致第1988位缬氨酸(Val,V)变为甲硫氨酸(Met,M)(p.V1988M),而家系中表型正常者不携带此突变;(4)在NOL10基因第1号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.6G>C,导致第2位谷氨酰胺(Gln,Q)变为组氨酸(His,H)(p.Q2H),而家系中表型正常者不携带此突变;(5)在SLC12A7基因第7号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.908C>T,导致第303位脯氨酸(Pro,P)变为亮氨酸(Leu,L)(p.P303L),而家系中表型正常者均不携带此突变;(6)在STX18基因第1号外显子上,先证者及家系中的其他患者均携带杂合型错义突变c.161G>A,导致第54位精氨酸(Arg,R)变为组氨酸(His,H)(p.R54H),而先证者之子虽表型正常,却也携带与先证者相同的突变,家系中其他表型正常者不携带此突变。结论:本研究排除了已知HHT相关基因致病的可能,同时探索了该家系的可能致病基因为AMBP,FABP6,FAT2,NOL10,SLC12A7以及STX18基因中的某一个基因,不排除另外7个未进行验证的基因之一为该家系致病的可能,从而推断可能存在一个新的致病基因与HHT的发生有关。但是,由于该家系样本量较小,目前就此仍不能完全明确该家系的致病基因,若是有其他HHT的家系,在排除了目前已知的致病基因致病后,可以直接测上述的13个或6个可疑基因。本研究的结果,可以提供相关的资料和依据给下一步先证者家系成员的基因筛查及遗传咨询。