【摘 要】
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细胞直接接触的细胞外基质(ECM)的力学性质是细胞基本生命活动的重要调节因子，基质硬化也成为局部微环境变化的重要标志。包括肝细胞癌(HCC)在内的许多疾病都存在基质硬化的特征，由此癌细胞可通过多种机械反馈方式调节细胞生理活动。然而在从肝纤维化、肝硬化到肝癌的发展过程中，ECM的力学性质对细胞行为和药物响应性的影响及机理仍缺乏深入系统的研究。在此，课题组利用逐层自主装技术制得(PLL-HA)生物大分
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细胞直接接触的细胞外基质(ECM)的力学性质是细胞基本生命活动的重要调节因子，基质硬化也成为局部微环境变化的重要标志。包括肝细胞癌(HCC)在内的许多疾病都存在基质硬化的特征，由此癌细胞可通过多种机械反馈方式调节细胞生理活动。然而在从肝纤维化、肝硬化到肝癌的发展过程中，ECM的力学性质对细胞行为和药物响应性的影响及机理仍缺乏深入系统的研究。在此，课题组利用逐层自主装技术制得(PLL-HA)生物大分子聚电解质多层薄膜，无需进一步修饰，即可模拟从肝硬化肝癌开始到脊髓转移的细胞外基质逐渐硬化过程，以精确研究不同细胞表型的机械反馈方式和相关机制。综合在该基质硬度梯度变化(100-500kPa)模型上肝癌细胞的所有表现(细胞粘附、形态学、EMT转化、细胞增殖、细胞迁移、耐药性)以及相关机制研究(如粘附通路、Wnt通路、促/抗凋亡)结果，总结如下三种不同的机械反馈方式：①逐步式：肝癌细胞的铺展、迁移以及奥沙利铂给药后细胞的早期凋亡在一定的硬度范围内均不断地增长或减少；②阶梯式：肝癌细胞粘附、增殖、局部丝状伪足，β1整合素束和粘着斑FA斑块/纤维的形成与激活、给药后晚期细胞凋亡和耐药性均在某一基质硬度点(300kPa)出现显著增加或减少，这些生理活动均与基质硬度呈两相依赖关系；③特定方式：随着ECM硬度增加，在各组呈现特定的细胞形状和表型，分别为：圆形、多边形(上皮表型)和细长型(间充质表型)。另外，进一步的分子机制研究通过粘着斑激酶、磷脂酰肌醇3激酶的信号激活，细胞周期蛋白、β-连环蛋白的半定量表达以及促/抗凋亡的检测证实以上机械反馈方式。这项研究为了解细胞外基质的机械反馈提供了一条新的途径，并有助于将其整合到疾病治疗和药物筛选的高通量策略中。
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