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背景：溃疡性结肠炎(UC)是一种慢性复发性疾病，其发病机制复杂，主要与黏膜屏障破坏、肠道菌群失调和免疫应答紊乱密切相关。大黄素(EMO)是大黄、虎杖和何首乌等传统中药的天然活性成分，具有多重药理作用，是UC治疗的潜在候选药物。但该化合物水溶性低，首过代谢高，在炎症靶部位浓度较低，大剂量长期用药存在潜在的不良反应，严重影响其抗UC作用和临床应用。
目的：利用多功能生物医学材料，构建EMO的结肠靶向纳米给药系统，体内外评价其抗UC疗效及促进受损黏膜重建的作用。
方法：采用改进的乳化-溶剂挥发技术制备EMO纳米粒，综合正交实验和单因素实验设计优化制备包载EMO的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/Eudragit?S100/蒙脱石(MMT)纳米粒(EMO/PSMNPs的处方；表征NPs的形态、粒径、Zeta电位、载药量(DL)和包封率(EE)等理化性质；通过体外释药实验和活体、离体及共聚焦成像评价NPs的结肠靶向性递药特性；建立右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性UC模型，通过体重、疾病活性指数(DAI)、结肠长度、结肠组织学变化和UC生物标志物检测评价NPs的抗UC疗效；建立体外细胞共培养Transwell模型，结合体内血清zonulin水平测定、紧密连接TJs相关蛋白(claudin-2、occludin和ZO-1)和黏蛋白2(MUC2)的基因表达，研究EMO/PSMNPs对受损黏膜屏障的重建作用；根据治疗后的肝、肾切片组织病理学观察和肝功能相关指标检测，初步评价EMO/PSMNPs治疗UC的安全性。
结果：采用优化处方制得的EMO/PSMNPs的平均水合粒径为234.8nm，Zeta电位为-31.36±3.25mV；“壳-核”状结构可有效避免药物在上消化道(GIT)的突释(<4%)，并有助于NPs在结肠黏膜的滞留；在治疗UC时，与游离EMO结果相比，EMO/PSMNPs可显著改善小鼠DAI，缓解结肠组织学损伤并正向调节结肠炎生化指标，如髓过氧化物酶(MPO)、一氧化氮(NO)和谷胱甘肽(GSH)，并可在mRNA和蛋白质水平上有效抑制过度上调的炎症因子，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)、TNF-α和IL-1β；EMO/PSMNPs在细胞共培养模型中可显著减少异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-dextran)的泄漏，降低血清zonulin水平(p<0.001)，上调TJs相关蛋白和MUC2的mRNA表达水平，提示EMO/PSMNPs的抗UC作用与促进黏膜屏障的再生相关。此外，游离EMO(20 mg/kg)在UC治疗中显示出肝细胞水样变性及肝脏血清学指标(AST、ALT)的上调，而NPs则可消除其在UC过度免疫炎症条件下所致的肝损伤，显示EMO/PSMNPs在抗UC治疗中的安全性。
结论：本文构建的EMO/PSMNPs可有效靶向病变结肠释放药物，促进结肠黏膜屏障重建，有效增强EMO对UC小鼠的治疗作用，还可避免过度炎症状态下因机体易感性增加所致的EMO肝毒性，研究结果表明PSMNPs为良好的口服结肠靶向治疗给药载体，可实现荷载药物的增效减毒。
目的：利用多功能生物医学材料，构建EMO的结肠靶向纳米给药系统，体内外评价其抗UC疗效及促进受损黏膜重建的作用。
方法：采用改进的乳化-溶剂挥发技术制备EMO纳米粒，综合正交实验和单因素实验设计优化制备包载EMO的聚乳酸-羟基乙酸共聚物/Eudragit?S100/蒙脱石(MMT)纳米粒(EMO/PSMNPs的处方；表征NPs的形态、粒径、Zeta电位、载药量(DL)和包封率(EE)等理化性质；通过体外释药实验和活体、离体及共聚焦成像评价NPs的结肠靶向性递药特性；建立右旋糖酐硫酸钠(DSS)诱导的小鼠急性UC模型，通过体重、疾病活性指数(DAI)、结肠长度、结肠组织学变化和UC生物标志物检测评价NPs的抗UC疗效；建立体外细胞共培养Transwell模型，结合体内血清zonulin水平测定、紧密连接TJs相关蛋白(claudin-2、occludin和ZO-1)和黏蛋白2(MUC2)的基因表达，研究EMO/PSMNPs对受损黏膜屏障的重建作用；根据治疗后的肝、肾切片组织病理学观察和肝功能相关指标检测，初步评价EMO/PSMNPs治疗UC的安全性。
结果：采用优化处方制得的EMO/PSMNPs的平均水合粒径为234.8nm，Zeta电位为-31.36±3.25mV；“壳-核”状结构可有效避免药物在上消化道(GIT)的突释(<4%)，并有助于NPs在结肠黏膜的滞留；在治疗UC时，与游离EMO结果相比，EMO/PSMNPs可显著改善小鼠DAI，缓解结肠组织学损伤并正向调节结肠炎生化指标，如髓过氧化物酶(MPO)、一氧化氮(NO)和谷胱甘肽(GSH)，并可在mRNA和蛋白质水平上有效抑制过度上调的炎症因子，如诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、环氧合酶-2(COX-2)、TNF-α和IL-1β；EMO/PSMNPs在细胞共培养模型中可显著减少异硫氰酸荧光素-葡聚糖(FITC-dextran)的泄漏，降低血清zonulin水平(p<0.001)，上调TJs相关蛋白和MUC2的mRNA表达水平，提示EMO/PSMNPs的抗UC作用与促进黏膜屏障的再生相关。此外，游离EMO(20 mg/kg)在UC治疗中显示出肝细胞水样变性及肝脏血清学指标(AST、ALT)的上调，而NPs则可消除其在UC过度免疫炎症条件下所致的肝损伤，显示EMO/PSMNPs在抗UC治疗中的安全性。
结论：本文构建的EMO/PSMNPs可有效靶向病变结肠释放药物，促进结肠黏膜屏障重建，有效增强EMO对UC小鼠的治疗作用，还可避免过度炎症状态下因机体易感性增加所致的EMO肝毒性，研究结果表明PSMNPs为良好的口服结肠靶向治疗给药载体，可实现荷载药物的增效减毒。