论文部分内容阅读
生物降解聚合物材料为载体的药物控制释放技术的研究是目前最为活跃的研究热点之一。控制释放体系与传统制剂相比，具有提高药效、降低药物毒性以及提高患者耐受性等优点。脂肪族聚碳酸酯是一类具有良好生物相容性、低毒、可生物降解的聚合物，并且降解时不会释放大量酸性物质，是一种很有应用前景的药物载体材料。对于如何实现脂肪族聚碳酸酯的功能化已引起了众多研究者的关注。甲磺酸帕珠沙星(PZFX)是一类新型的喹诺酮类抗菌药，具有高效广谱抗菌性，而甲磺酸帕珠沙星的控释制剂目前未见报道。因此，对于PZFX的合成及控释制剂的研究无疑是目前的热点和前沿。
基于此，本论文的主要工作围绕从设计PZFX的合成途径、实现PZFX的可控释放以及增强脂肪族聚碳酸酯的功能性方面着手。通过含亲水基团的第三单体的引入，合成了两种新型的脂肪族聚碳酸酯，显著改善了聚碳酸酯的非酶降解性和载药释药性能。并将羧甲基壳聚糖(CMC)和合成的聚碳酸酯作为药物载体材料应用到PZFX的控制释放体系。通过对聚合物的降解机制、载药特性及释药规律深入探讨，使其在药物载体领域具有重要的研究价值。主要研究工作如下：
以高聚物负载型双金属阴离子配位化合物为催化剂，通过二氧化碳(CO2)、环氧丙烷(PO)和马来酸酐(MA)的三元开环共聚合反应，成功获得了一种新型的生物相容性好的脂肪族聚碳酸酯-聚[碳酸(亚丙酯-CO-马来酸酐)酯](PPCMA)。对CO2、PO和MA共聚反应机理进行分析和探讨，进一步利用光谱、核磁等分析手段，对PPCMA的结构、共聚单元的链接方式及聚集态等进行了深入研究。所获理论分析结论和实验结果是一致的。由于PPCMA的主链中引入了易水解的酯单元MA，当聚合物中fMA=11.46％1时，PPCMA的非酶降解性能为聚碳酸亚丙酯(PPC)的6倍，并且随着MA含量的增加，共聚物的降解速率提高。深入研究和讨论了PPCMA的热降解方式、热分解反应动力学和热降解机理。热分析结果表明，PPCMA玻璃化转变温度和热分解温度较PPC分别提高了约20℃和16℃。通过计算得到的热分解表观活化能为78.44～81.04 KJ/mol，反应遵循Sigmoidal中的A2成核和生长机理。
通过阴离子配位聚合反应实现二氧化碳(CO2)、1，2-环氧丁烷(BO)与ε-己内酯(CL)的三元共聚，得到新型脂肪族聚碳酸酯--聚[碳酸(亚丁酯-co-ε-己内酯)酯] (PBCCL)。对共聚反应条件进行优化，得到富含CO2和CL单元的PBCCI，产物。PBCCL的玻璃化转变温度和热分解温度较二氧化碳-环氧丁烷的二元共聚物(PBC)分别提高了约40℃和20℃。同时，由于引入了易水解的羧酸酯单元，当CL摩尔分数为15.47％时，PBCCL的降解能力为PBC的5倍。且通过控制PBCCL中CL单元的含量可调节PBCCL的降解速率，进而实现材料的可控降解。
采用细胞生长抑制法(MTT)对聚合物PPCMA、PBCCL的体外细胞毒性进行初步评价。结果表明，聚合物PPCMA、PBCCL的不同浸提液浓度组的细胞毒性级别均为0级或1级，对细胞无毒性反应，说明其生物相容性良好。
文献报道合成甲磺酸帕珠沙星的反应步骤均为6步以上，本工作缩短了反应步骤，采用新的5步反应。以(S)-9，10-二氟-3-甲基-7-氧-2,3-二氢-7H-吡啶[1，2,3-de][1，4]苯并嗯嗪-6-羧酸乙酯为起始原料，解决了引入手性中心的问题。经亲核取代、酯水解及选择性脱羧、环合、水解、霍夫曼降解、成盐得目标化合物。在对反应机理分析的基础上对反应条件进行优化，使总收率较文献提高8％左右，达51.6％。
羧甲基壳聚糖是一种水溶性的壳聚糖衍生物，本工作以戊二醛为交联剂，采用乳化化学交联法制备了包覆甲磺酸帕珠沙星的CMC微球。通过对微球的制备工艺优化，制得的CMC-PZFX微球平均粒径为7.52μm、并且粒度分布范围较窄，载药量、包封率分别为27.9％、72.5％。CMC-PZFX微球具有明显的缓释特性，释放时间达1周左右。微球体外释药特性表现为两段释放模式，包括突释阶段以及其后的缓慢释放阶段，并且释放特性符合Higuchi方程模式。CMC-PZFX微球有望作为长效制剂应用于局部感染性疾病的治疗。
采用复相乳液(W/O/W)溶剂挥发法制备了PPCMA-PZFX微球。通过调节微球的制备因素(如壁材与囊心比例、稳定剂明胶浓度、搅拌速率等)，得到了形貌规整、表面光滑的载药微球，微球平均粒径为2.09μm，载药量和包封率分别达到22.9％和82.1％。PPCMA-PZFX微球的药物体外释放研究在pH 7.4的磷酸缓冲溶液中进行，PPCMA微球具有明显的缓释效果，经过突释后，其后持续释放时间达5～6周。该研究成果对PPCMA附载水溶性小分子药物具有了重要的参考意义。
以不同组成的PBCCL作为壁材，采用复相乳液(W/O/W)溶剂挥发法制备了PBCCL-PZFX微球。对微球载药性能和释药性能的影响进行了系统研究，获得了平均粒径大约1 μm，形貌规整、表面光滑的微球，其中载药量为38.21％的PBCCL微球，包封率达87.90％。PBCCL-PZFX微球具有明显的缓释特性，释放时间可达24 d。微球体外释药特性表现为两段释放模式。微球的释药性能与聚合物的性质关系密切，随着聚合物中fCL增大，所得微球的释药速率提高。
本论文设计合成的聚合物PPCMA和PBCCL，解决了脂肪族聚碳酸酯在加工性能、降解速率等方面存在的缺陷。PPCMA、PBCCL微球对药物甲磺酸帕珠沙星表现出良好的控制释放性能，而且可以通过调节聚合物性质进一步控制药物的释放速率。与CMC相比，PPCMA和PBCCL显现出更大的应用前景。该研究为脂肪族聚碳酸酯在生物医药载体上的功能化提供了重要的依据和参考。