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纳米颗粒是指至少在一个维度上小于100纳米的颗粒，随着纳米技术的飞速发展，纳米颗粒在各个领域中得到了广泛的应用，目前市场上含有纳米颗粒的产品/产品系列超过了1000种。纳米颗粒越来越广泛的应用增加了其与生物和生态系统的相互作用，然而纳米颗粒由于独特的纳米效应（表面效应、尺寸效应等）拥有与微米颗粒不同的理化性质和生物活性。因此，关于纳米颗粒对生物及生态系统潜在危害的担忧也应运而生。有研究显示纳米颗粒能污染水生态系统进而抑制鱼和无脊椎动物的免疫系统。 二氧化钛纳米颗粒(TiO2NPs)是世界上产量最多、应用最广的纳米颗粒之一。TiO2是一种常见的食品添加剂，常用于糖果、甜食、牛奶、冰淇淋等。研究发现食品级TiO2中约含有36％的TiO2NPs，由于不同的理化性质和生物活性，TiO2NPs的膳食暴露引起了大家的关注。目前已有的研究显示TiO2NPs会引起多种健康危害，但是大部分是在TiO2NPs短期高剂量暴露下进行的研究，这与日常生活中的长期低剂量暴露情况不符。因此，食源性TiO2NPs对于人体潜在的健康危害还需要更多更深入的研究。 在本论文的第一部分，通过巨噬细胞系、小鼠原代巨噬细胞和小鼠动物模型，揭示了TiO2NPs能够诱导巨噬细胞的异常活化，过度炎症反应和先天免疫功能受损是这种巨噬细胞异常活化的典型特征。通过TiO2NPs膳食暴露（持续一个月）和体外TiO2NPs（10nm和50nm）直接暴露两种模型，发现巨噬细胞中促炎相关基因的表达上调，抑炎相关基因的表达下调，同时巨噬细胞的先天免疫功能（趋化、吞噬和杀菌功能）受到抑制。巨噬细胞异常活化导致的机体免疫系统失衡会引起小鼠对细菌感染的耐受性下降。低剂量TiO2NPs膳食暴露的小鼠对LPS诱导的败血症反应更强烈，小鼠血清中的促炎细胞因子浓度上升，小鼠死亡率升高。然而在TLR4敲除的小鼠和原代巨噬细胞中或者是在TLR4非依赖的刺激效应中，TiO2NPs的暴露并不会对巨噬细胞产生显著影响。这说明了TiO2NPs是通过TLR4诱导巨噬细胞的异常活化，导致巨噬细胞的过度炎症反应和先天免疫功能受损。我们的研究表明了TiO2NPs膳食暴露是一个潜在的健康风险因素，尤其是在发生其它并发症（如细菌感染）的时候。 在本论文的第二部分，利用小鼠动物模型发现TiO2NPs长期膳食暴露（持续三个月）会对机体产生健康影响（体重和结直肠重量下降），但是用抗生素除去小鼠体内的肠道菌群后，小鼠并未显示出TiO2NPs膳食暴露诱导的健康危害，这说明小鼠肠道菌群在TiO2NPs长期膳食暴露产生的健康危害中发挥了重要作用。小鼠肠道微生物的宏基因组分析显示TiO2NPs膳食暴露会改变小鼠肠道菌群的物种丰度，其中葡萄球菌属和链球菌属在纳米处理组小鼠中显著上调。在DSS诱导的小鼠慢性结直肠炎中，TiO2NPs长期膳食暴露会加剧小鼠慢性结直肠炎症状，显著下调小鼠肠系膜淋巴结中的CD4+T细胞和调节性T细胞(Tregs)的比例。已有较多研究显示葡萄球菌属的丰度上调能够促进DSS诱导的小鼠肠炎，因此推测TiO2NPs膳食暴露，肠道菌群和肠道免疫三者之间存在着一定的相互联系，对于这三者关系的研究将有助于对TiO2NPs潜在健康危害的了解，为TiO2NPs的风险评估提供科学支撑。