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由于结核病的治疗时间长和结核分枝杆菌耐药菌株的出现，迫切需要研发出新的抗结核药物。本课题主要是在小鼠体内研究化合物的抗菌活性，旨在筛选到新的抗结核候选药物。 在本实验室的早期研究中，以不同的酶作为药物靶点，筛选到不同的化合物，I2906和I2911根据异柠檬酸裂解酶(ICL)而设计，ATB107根据吲哚-3-甘油磷酸合成酶(IGPS)筛选而来，S2824根据莽草酸脱氢酶(SD)筛选而来，它们在体外对结核分枝杆菌H37Rv和结核分枝杆菌耐药株都有极好的抗菌活性，对结核分枝杆菌H37Rv的最小抑菌浓度分别为:I29060.50μg/ml，ATB1070.10μg/ml，S28240.46μg/ml，I29111-4μg/ml;对结核分枝杆菌耐药株的最小抑菌浓度分别为:I29060.4-2μg/ml,ATB1070.1-1μg/ml,S28240.45-2μg/ml,I29111-4μg/ml。基于它们在体外的抗菌活性，我们进一步探索它们在体内的治疗效果。体内活性通过小鼠模型来评估，对经结核分枝杆菌H37Rv和结核分枝杆菌耐药株攻毒后的小鼠进行一周5次的灌胃治疗。化合物体内治疗效果的评价标准包括小鼠的存活率、体重变化、肺和脾脏中的菌落数以及脏器的组织病理学。 实验结果表明:I2906在针对结核分枝杆菌H37Rv感染的早期治疗中表现出很好的效果，并与一线药物有一定的协同作用，然而需要强调的是，I2906对耐药株的治疗效果好于对标准株的治疗效果，并且随着治疗时间的延长，疗效提高;ATB107在针对结核分枝杆菌标准株H37Rv和耐药株感染的治疗中表现出很好的效果，并且与异烟肼有一定程度的协同作用;S2824在两种菌株感染的小鼠体内表现为轻微的抗菌作用;I2911对结核分枝杆菌耐药株具有很好的治疗作用，并且随着治疗时间的延长，疗效提高。 此外，我们还针对海藻糖磷酸酶(TPP)进行了体外筛选化合物的实验，根据对牛型分枝杆菌的抑菌作用，筛选到3个较低最小抑菌浓度的化合物，并对这3个化合物进行了细胞毒性和抑制TPP酶活性的测试，结果显示化合物具有较低的细胞毒性。 总之，根据不同的潜在靶点进行筛选所得到的化合物，对它们进行体内体外的活性测试，在进行体内实验的四个化合物中，基于对结核分枝杆菌H37Rv和结核分枝杆菌耐药株的治疗作用，I2906与ATB107可以进一步改造和研究，有望筛选到抗结核的新的候选药物。在体外针对海藻糖磷酸酶的化合物筛选中，我们找到了可以迸一步实验或改造的3个候选化合物。