生物碱Pyridylnicotine和Noranabasamine及衍生物的合成

• 作 者: 毛神杰
• 机 构: 南开大学
• 出 处: 南开大学
• 发表日期: 2004年期

烟碱类生物碱是一类在医药和农药领域都具有多种生物活性的天然产物。多年来一直是化学家和生物学家关注的重点。　　
Pvridylnicotine和Noranabasamine是从南美毒蛙的皮肤中分离得到的具有联吡啶结构的新颖烟碱类生物碱。我们以他们为研究目标，总结烟碱生物碱现有的合成方法，提出了自己的合成路线。　　
我们主要设计了2条合成路线。第一条路线由于产率较低，和路线的经济合理性不高而没有最后进行下去。第二条路线从便宜易得的2-氨基吡啶为起始原料，经过溴代、重氮化、开环反应、去保护并关环、氢化、甲基化、偶联，7步，以13.7％的总收率，99％ee，完成了（-）Pyridylnicotine的首次不对称合成。其中关键步骤的开环反应利用了n-BuLi对2，5-二溴吡啶两个溴原子的不同选择性使得开环步骤完成。亚胺的不对称加氢使用了[Ir（COD）Cl]2和（R，SS）-SIPHOS-PE配体为手性催化剂，得到90％ee的氢化产物。（类似的合成Noranabasamine路线的不对称氢化步骤只有33.4％ee。）同时，我们也完成了（±）Pyridylnicotine和（±）Noranabasamine的合成。　　
为了研究该类生物碱的构效关系，我们还利用重氮化和偶联（Negishi偶联、Suzuki偶联）反应合成了15个相关衍生物，并测定其生物活性。　　
合成中的所有未知化合物都经过了1H NMR、13C NMR、高分辨质谱或者元素分析认证。关键不对称氢化中间体6-Br-nomicotine，经单晶X-射线衍射分析，确证为S构型。