胎儿酒精中毒相关性疾病模型建立及发病机制和干预的研究

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胎儿酒精中毒相关性疾病(fetal alcohol spectrum disorder,FASD)是指孕妇在孕期摄入酒精对胎儿造成的发育障碍,其表现主要以中枢神经系统发育障碍和颌面畸形为主。而最常见的颌面畸形包括:小头、小眼和腭裂等。FASD的发生率为8-10个/1000个活婴。由此可见酒精的胚胎毒性是一个危害社会健康的重要因素,研究预防和治疗FASD的方法已迫在眉睫。   FASD的机制至今仍未研究透彻,而过氧化物损伤很久以来就被认为是FASD的主要机制之一,在酗酒的动物母亲及其新生胎儿中有过氧化物的聚集。神经系统是FASD中最常受累的器官,酒精能影响中枢神经系统的发育,包括增殖、迁移、分化和存活。   在过去的20余年中,研究者们试着用各种不同的抗氧化剂来预防FASD,在体外实验中抗氧化剂表现出较强的抑制酒精的胚胎毒性的作用,但在体内研究中抗氧化剂的作用还不明确。尤其在临床上,还没有针对酒精中毒性脑病的专用药物。没食子酸表没食子酸儿茶素((-)-epigallocatechin-3-gallate,EGCG)是目前植物衍生物中最强的抗氧化剂,且具有易吸收、能透过血脑屏障和胎盘屏障、低毒性等优点。EGCG在体外研究中被证实能抑制酒精引起的神经元凋亡,但文献检索中没有发现在体内研究中应用EGCG干预FASD的报道。   本课题研究将使用强氧化剂EGCG采用灌服的方法观察在小鼠的FASD中的干预作用。首先我们通过给孕鼠腹腔注射酒精的方法成功复制出了小鼠的FASD模型,并观察到了酒精引起神经发育标志物下调。通过检测过氧化物,我们证实了酒精的胚胎损害是通过增加氧化应激产物产生的,而EGCG则因为其强大的抗氧化特性能抑制氧化应激产物的增加。给予EGCG400 mg/kg·d可基本逆转酒精引起的胚胎发育迟缓,同时也对抗了神经发育标志物的下调。我们的研究证明EGCG是一个安全、有效的干预FASD的化合物,为FASD的预防和治疗提供了新的途径。   本课题内容分为三部分:   第一章FASD模型的建立;   第二章FASD的发病机制的探讨;   第三章FASD的干预措施的研究。
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