论文部分内容阅读
五味子醇甲(SCH)为北五味子中主要有效成分，具有保护肝脏，改善和增强学习记忆的能力，保护受损的神经细胞，抑制部分神经递质的分泌，镇静催眠，抗抑郁等药理活性。本文以五味子醇甲为主要研究对象，对其进行结构修饰，以期得到溶解性好，生物利用度高的化合物。
1、五味子醇甲的结构修饰本文分别用溴水和对甲苯磺酸与SCH进行衍生化反应，得到两种衍生物4,11-二溴基-6,6,8,9,9-五氢-7,8-二甲基-1,23,12,13,14-六甲氧基二苯并[a，c]环辛烷-7-醇(BSCH)和6,6,9,9-四氢-6,7-二甲基-1,23,12,13,14-六甲氧基二苯并[a，c]环辛烯(PSCH)。通过单因素考察的方法，确定最佳的反应时间、反应温度、反应物投料比等影响SCH转化率的因素。结果显示，五味子醇甲与溴水按照物质量之比1:3，在常温条件下反应30min，五味子醇甲的转化率最高。五味子醇甲与对甲苯磺酸按照物质量之比1:3，在80℃条件下反应30min，五味子醇甲转化率最高。
2、五味子醇甲衍生物的镇静催眠作用首先，通过自主活动测试，探究五味子醇甲衍生物的镇静作用；然后，通过与戊巴比妥钠联合给药，探究衍生物的催眠作用。结果显示，五味子醇甲衍生物组与空白对照组相比，自主活动次数没有明显变化。与戊巴比妥钠联合给药，BSCH(60 mg/kg)和PSCH(30 mg/kg)组与空白对照组相比，睡眠潜伏期明显缩短(p＜0.01，p＜0.05)，PSCH(30 mg/kg)可以延长小鼠的睡眠持续时间，但差异性不显著，说明五味子醇甲衍生物未见明显的镇静催眠作用。
3、五味子醇甲衍生物的抗抑郁作用通过小鼠悬尾实验(TST)、强迫游泳实验(FST)、蔗糖偏嗜实验、高架十字迷宫实验(HPM)和旷场实验(OFT)等观察五味子醇甲衍生物对小鼠行为学的影响，探究其抗抑郁作用。采用与相关神经系统的受体激动剂和拮抗剂联合给药方式，初步探究BSCH的作用机制。结果显示，BSCH(60mg/kg)具有良好的抗抑郁作用。其与氟西汀、瑞波西汀，安非他酮，丙咪嗪和巴氯芬等抗抑郁药物具有协同作用，且这种作用可以被阿格美拉汀、昂丹司琼、曲唑酮、氟哌啶醇和荷包牡丹碱逆转，说明BSCH的抗抑郁作用可能与血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能和GABA-ergic系统有关。
4、五味子醇甲衍生物对CCl4致肝损伤的保护作用通过腹腔注射CCl4造成小鼠急性肝损伤，以血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、炎症因子(IL-6、IL-1β)为指标，检测其保肝作用。结果显示，与模型对照组相比，SCH组可以显著降低ALT、AST均含量(p＜0.05)，但BSCH和PSCH对血清中ALT和AST的含量影响不显著。BSCH和PSCH对血清中的炎症因子与模型对照组相比无明显变化，说明五味子醇甲衍生物对CCl4引起肝损伤无明显的保护作用。
5、BSCH的口服生物利用度研究采用高效液相色谱法检测大鼠血液中BSCH含量与时间的变化，测定口服给药和静脉给药两种方式下药-时曲线的面积(AUC)，计算生物利用度。结果发现，BSCH的口服生物利用度为46.87%。
1、五味子醇甲的结构修饰本文分别用溴水和对甲苯磺酸与SCH进行衍生化反应，得到两种衍生物4,11-二溴基-6,6,8,9,9-五氢-7,8-二甲基-1,23,12,13,14-六甲氧基二苯并[a，c]环辛烷-7-醇(BSCH)和6,6,9,9-四氢-6,7-二甲基-1,23,12,13,14-六甲氧基二苯并[a，c]环辛烯(PSCH)。通过单因素考察的方法，确定最佳的反应时间、反应温度、反应物投料比等影响SCH转化率的因素。结果显示，五味子醇甲与溴水按照物质量之比1:3，在常温条件下反应30min，五味子醇甲的转化率最高。五味子醇甲与对甲苯磺酸按照物质量之比1:3，在80℃条件下反应30min，五味子醇甲转化率最高。
2、五味子醇甲衍生物的镇静催眠作用首先，通过自主活动测试，探究五味子醇甲衍生物的镇静作用；然后，通过与戊巴比妥钠联合给药，探究衍生物的催眠作用。结果显示，五味子醇甲衍生物组与空白对照组相比，自主活动次数没有明显变化。与戊巴比妥钠联合给药，BSCH(60 mg/kg)和PSCH(30 mg/kg)组与空白对照组相比，睡眠潜伏期明显缩短(p＜0.01，p＜0.05)，PSCH(30 mg/kg)可以延长小鼠的睡眠持续时间，但差异性不显著，说明五味子醇甲衍生物未见明显的镇静催眠作用。
3、五味子醇甲衍生物的抗抑郁作用通过小鼠悬尾实验(TST)、强迫游泳实验(FST)、蔗糖偏嗜实验、高架十字迷宫实验(HPM)和旷场实验(OFT)等观察五味子醇甲衍生物对小鼠行为学的影响，探究其抗抑郁作用。采用与相关神经系统的受体激动剂和拮抗剂联合给药方式，初步探究BSCH的作用机制。结果显示，BSCH(60mg/kg)具有良好的抗抑郁作用。其与氟西汀、瑞波西汀，安非他酮，丙咪嗪和巴氯芬等抗抑郁药物具有协同作用，且这种作用可以被阿格美拉汀、昂丹司琼、曲唑酮、氟哌啶醇和荷包牡丹碱逆转，说明BSCH的抗抑郁作用可能与血清素能、去甲肾上腺素能、多巴胺能和GABA-ergic系统有关。
4、五味子醇甲衍生物对CCl4致肝损伤的保护作用通过腹腔注射CCl4造成小鼠急性肝损伤，以血清中丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、炎症因子(IL-6、IL-1β)为指标，检测其保肝作用。结果显示，与模型对照组相比，SCH组可以显著降低ALT、AST均含量(p＜0.05)，但BSCH和PSCH对血清中ALT和AST的含量影响不显著。BSCH和PSCH对血清中的炎症因子与模型对照组相比无明显变化，说明五味子醇甲衍生物对CCl4引起肝损伤无明显的保护作用。
5、BSCH的口服生物利用度研究采用高效液相色谱法检测大鼠血液中BSCH含量与时间的变化，测定口服给药和静脉给药两种方式下药-时曲线的面积(AUC)，计算生物利用度。结果发现，BSCH的口服生物利用度为46.87%。