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咳嗽变异性哮喘(coughvariant asthma，CVA)以慢性咳嗽为主要症状，是呼吸系统的常见病、多发病。流行病学显示，CVA发病率逐年升高，严重威胁患者的身体健康和生存质量。目前西医的糖皮质激素和支气管舒张剂治疗虽然有效，但需长期服药，存在副作用大，停药后易复发的问题。中医温肺补肾祛风法在改善CVA患者的咳嗽症状，提高机体的免疫功能，降低复发方面具有潜在优势，且安全性好，但由于其临床疗效和安全性的证据不够，难以做出相关的临床决策。牛津循证医学中心将系统评价和随机对照试验(RCT)作为医学指南推荐和临床实践的最佳证据来源，因此有必要借助系统评价和RCT来为温肺补肾祛风法治疗CVA的疗效及安全性提供证据。
本论文分为两部分:第一部分:温肺补肾祛风法治疗CVA的系统评价;第二部分:仙芪青龙方治疗CVA的临床研究。
一、系统评价
目的:
系统评价“温肺补肾祛风法”治疗CVA的有效性、安全性及证据质量，为后续开展温肺补肾祛风法治疗CVA临床研究的必要性提供依据。
方法:
系统检索电子数据库PubMed、EMBASE、TheCochraneLibrary、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和重庆维普数据库，筛选各数据库自建库至2018年7月15日发表的随机对照临床试验(Randomized controlled clinical trial，RCT)文献，纳入温肺补肾祛风法中药对比西医常规治疗CVA的RCT。主要结局指标:咳嗽症状计分;次要结局指标:临床有效率、嗜酸性粒细胞(Eosinophil，EOS)、免疫球蛋白(IgE)、复发率、安全性和不良反应。按照Cochrane系统评价手册进行文献的方法学质量评价，采用Revman5.3软件进行数据的整合分析，采用TSA软件进行试验的序贯分析计算meta分析实际所需的样本量，采用GRADEpro软件进行证据质量评价。
结果:
根据检索策略共检索文献13023篇，经过筛选最终纳入5项研究，涉及受试者456例，所有纳入研究的方法学评价总体质量偏低。meta分析:1.主要结局指标:咳嗽症状计分:温肺补肾祛风法中药治疗在降低CVA患者的咳嗽症状计分方面效果优于西药治疗(MD=-0.84，95％CI[-1.04，-0.64])，TSA结果支持meta分析结果，证据质量为低级。2.次要结局指标:①有效率:温肺补肾祛风法中药治疗的有效率高于西药治疗(RR=1.12，95％CI[1.02，1.22])，TSA结果支持meta分析结果，证据质量为中级。②EOS:温肺补肾祛风法中药治疗在降低EOS方面与西药比差异无统计学意义(MD=-0.02，95％CI[-0.07，0.03])，证据质量为低级。③IgE:温肺补肾祛风法中药治疗在降低IgE方面效果与西药对比差异无统计学意义(MD=-9.50，95％CI[-19.28，0.27])，证据质量为低级。④复发率:温肺补肾祛风法中药治疗在降低复发率方面效果优于西药治疗(RR=0.32，95％CI[0.19，0.55])，证据质量为低级。⑤安全性和不良反应:1项研究对安全性进行了报告，该研究报道了药物的安全性较好;3项研究报道了不良反应，仅1项研究报道了温肺补肾祛风法中药出现3例轻微恶心和胃肠不适的不良反应，余2项研究报道无不良反应发生。
结论:
温肺补肾祛风法中药在改善CVA患者的咳嗽症状、提高临床有效率、降低炎症指标(EOS、IgE)、降低复发方面均有较好的临床疗效，且不良反应少，安全性好。但由于本系统评价自身的局限性，所得证据质量不高，因此尚不能完全肯定温肺补肾祛风法对CVA的疗效。未来仍需更多高质量的随机对照试验为温肺补肾祛风法治疗CVA的有效性提供证据。
二、临床研究
目的:
采用随机对照临床研究方法，评价以“温肺补肾祛风法”立方的仙芪青龙方治疗CVA的疗效及安全性，为中医药辨治CVA提供新的思路和循证依据。
方法:
采用随机对照临床研究方法，选择肺肾两虚、风盛挛急证的CVA患者102例，采用随机数字表法将病例分为治疗组和对照组，治疗组采用仙芪青龙方中药颗粒剂，对照组采用中药安慰剂联合辅舒酮，两组治疗期12周，治疗期每6周为一个观察时点，随访12周。治疗过程中对安全性进行观察，治疗6周、12周及随访后对疗效进行分析。1.主要结局指标:咳嗽症状计分;2.次要结局指标:①咳嗽缓解和消失天数、②视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS);③中医证候积分;④莱切斯特咳嗽问卷(leicester cough questionnaire，LCQ);⑤嗜酸性粒细胞(EOS);⑥嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平(Eosinophil cationic protein level，ECP);⑦肺功能(FEV1、FEV1％pred、FVC、PEF);⑧缓解率;⑨复发率;(3)安全性指标:血常规、肝肾功能、不良反应/事件。采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。
结果:
本研究共纳入病例102例，其中剔除1例、脱落7例，最终纳入全数据集分析101例，符合方案集94例。两组患者的人口学资料、试验相关资料、试验分析资料基线均具有可比性(P＞0.05)。
1.主要结局指标
两组咳嗽症状总计分、日间和夜间咳嗽症状计分在治疗6周、12周及随访后均较治疗前下降(P＜0.01);两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。非劣效性检验结果显示，治疗6周、12周及随访后咳嗽症状总计分的95％CL均大于非劣效界值-0.6，非劣效结果成立。
2.次要结局指标:
①两组咳嗽缓解和消失天数在治疗12周均较治疗6周增加(P＜0.05)，两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。②两组的VAS评分、中医证候积分、LCQ总积分在治疗6周、12周及随访后均较治疗前降低(P＜0.05)，两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。③两组治疗后ECP、EOS的差异均无统计学意义(P＞0.05)。④两组治疗12周及随访后肺功能PEF均较治疗前上升(P＜0.05)，两组组间差异无统计学意义(P＞0.05);两组肺功能FEV1、FVC、FEV1％pred的组间和组内差异均无统计学意义(P＞0.05)。⑤两组在治疗6周、12周的咳嗽缓解率差异无统计学意义(P＞0.05)。⑥两组在治疗6周、12周的咳嗽复发率差异无统计学意义(P＞0.05)，在随访后治疗组咳嗽复发率低于对照组(P＜0.05)。
3.安全性评价
治疗前后两组肝肾功均在正常范围，血常规结果显示治疗后有5例患者的血小板稍增高，提示无临床意义。不良反应情况:在治疗过程中，两组血常规、肝肾功能均在正常范围。不良反应情况:两组在治疗过程中共出现4例不良反应，治疗组有1例出现咽痛、口干的不良反应，考虑与治疗用药可能相关，未予治疗，经饮食调理后症状缓解，继续服药;对照组3例出现不良反应，1例为恶心，程度为轻度，未影响治疗，2例为咽部不适，程度为轻度，患者拒绝继续用药，退出试验。不良事件情况:两组患者在治疗过程中出现的不良事件与干预措施的关系均判断为不相关;两组患者在治疗过程中均未出现严重不良事件。
结论:
以温肺补肾祛风法立方的仙芪青龙方能有效缓解CVA患者的咳嗽症状，在改善中医证候，提高生存质量，改善肺功能PEF，提高缓解率方面有较好的疗效，在降低复发方面优势明显，且不良反应少，安全性好，验证了温肺补肾祛风法的有效性。
本研究未能证明仙芪青龙方在改善肺功能(FEV1、FEV1％pred、FVC)的疗效，但有一定的趋势，有待以后更大样本量的研究来验证。对炎症指标(EOS、ECP)的改善不明显，考虑部分患者这两项指标均在正常范围，未来可采用进一步的客观指标，如血清IgE、诱导痰嗜酸性粒细胞计数，炎症因子IL-4等来探讨仙芪青龙方可能的作用机制。
本论文分为两部分:第一部分:温肺补肾祛风法治疗CVA的系统评价;第二部分:仙芪青龙方治疗CVA的临床研究。
一、系统评价
目的:
系统评价“温肺补肾祛风法”治疗CVA的有效性、安全性及证据质量，为后续开展温肺补肾祛风法治疗CVA临床研究的必要性提供依据。
方法:
系统检索电子数据库PubMed、EMBASE、TheCochraneLibrary、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库、万方数据库和重庆维普数据库，筛选各数据库自建库至2018年7月15日发表的随机对照临床试验(Randomized controlled clinical trial，RCT)文献，纳入温肺补肾祛风法中药对比西医常规治疗CVA的RCT。主要结局指标:咳嗽症状计分;次要结局指标:临床有效率、嗜酸性粒细胞(Eosinophil，EOS)、免疫球蛋白(IgE)、复发率、安全性和不良反应。按照Cochrane系统评价手册进行文献的方法学质量评价，采用Revman5.3软件进行数据的整合分析，采用TSA软件进行试验的序贯分析计算meta分析实际所需的样本量，采用GRADEpro软件进行证据质量评价。
结果:
根据检索策略共检索文献13023篇，经过筛选最终纳入5项研究，涉及受试者456例，所有纳入研究的方法学评价总体质量偏低。meta分析:1.主要结局指标:咳嗽症状计分:温肺补肾祛风法中药治疗在降低CVA患者的咳嗽症状计分方面效果优于西药治疗(MD=-0.84，95％CI[-1.04，-0.64])，TSA结果支持meta分析结果，证据质量为低级。2.次要结局指标:①有效率:温肺补肾祛风法中药治疗的有效率高于西药治疗(RR=1.12，95％CI[1.02，1.22])，TSA结果支持meta分析结果，证据质量为中级。②EOS:温肺补肾祛风法中药治疗在降低EOS方面与西药比差异无统计学意义(MD=-0.02，95％CI[-0.07，0.03])，证据质量为低级。③IgE:温肺补肾祛风法中药治疗在降低IgE方面效果与西药对比差异无统计学意义(MD=-9.50，95％CI[-19.28，0.27])，证据质量为低级。④复发率:温肺补肾祛风法中药治疗在降低复发率方面效果优于西药治疗(RR=0.32，95％CI[0.19，0.55])，证据质量为低级。⑤安全性和不良反应:1项研究对安全性进行了报告，该研究报道了药物的安全性较好;3项研究报道了不良反应，仅1项研究报道了温肺补肾祛风法中药出现3例轻微恶心和胃肠不适的不良反应，余2项研究报道无不良反应发生。
结论:
温肺补肾祛风法中药在改善CVA患者的咳嗽症状、提高临床有效率、降低炎症指标(EOS、IgE)、降低复发方面均有较好的临床疗效，且不良反应少，安全性好。但由于本系统评价自身的局限性，所得证据质量不高，因此尚不能完全肯定温肺补肾祛风法对CVA的疗效。未来仍需更多高质量的随机对照试验为温肺补肾祛风法治疗CVA的有效性提供证据。
二、临床研究
目的:
采用随机对照临床研究方法，评价以“温肺补肾祛风法”立方的仙芪青龙方治疗CVA的疗效及安全性，为中医药辨治CVA提供新的思路和循证依据。
方法:
采用随机对照临床研究方法，选择肺肾两虚、风盛挛急证的CVA患者102例，采用随机数字表法将病例分为治疗组和对照组，治疗组采用仙芪青龙方中药颗粒剂，对照组采用中药安慰剂联合辅舒酮，两组治疗期12周，治疗期每6周为一个观察时点，随访12周。治疗过程中对安全性进行观察，治疗6周、12周及随访后对疗效进行分析。1.主要结局指标:咳嗽症状计分;2.次要结局指标:①咳嗽缓解和消失天数、②视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS);③中医证候积分;④莱切斯特咳嗽问卷(leicester cough questionnaire，LCQ);⑤嗜酸性粒细胞(EOS);⑥嗜酸性粒细胞阳离子蛋白水平(Eosinophil cationic protein level，ECP);⑦肺功能(FEV1、FEV1％pred、FVC、PEF);⑧缓解率;⑨复发率;(3)安全性指标:血常规、肝肾功能、不良反应/事件。采用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。
结果:
本研究共纳入病例102例，其中剔除1例、脱落7例，最终纳入全数据集分析101例，符合方案集94例。两组患者的人口学资料、试验相关资料、试验分析资料基线均具有可比性(P＞0.05)。
1.主要结局指标
两组咳嗽症状总计分、日间和夜间咳嗽症状计分在治疗6周、12周及随访后均较治疗前下降(P＜0.01);两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。非劣效性检验结果显示，治疗6周、12周及随访后咳嗽症状总计分的95％CL均大于非劣效界值-0.6，非劣效结果成立。
2.次要结局指标:
①两组咳嗽缓解和消失天数在治疗12周均较治疗6周增加(P＜0.05)，两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。②两组的VAS评分、中医证候积分、LCQ总积分在治疗6周、12周及随访后均较治疗前降低(P＜0.05)，两组在各时点的组间差异均无统计学意义(P＞0.05)。③两组治疗后ECP、EOS的差异均无统计学意义(P＞0.05)。④两组治疗12周及随访后肺功能PEF均较治疗前上升(P＜0.05)，两组组间差异无统计学意义(P＞0.05);两组肺功能FEV1、FVC、FEV1％pred的组间和组内差异均无统计学意义(P＞0.05)。⑤两组在治疗6周、12周的咳嗽缓解率差异无统计学意义(P＞0.05)。⑥两组在治疗6周、12周的咳嗽复发率差异无统计学意义(P＞0.05)，在随访后治疗组咳嗽复发率低于对照组(P＜0.05)。
3.安全性评价
治疗前后两组肝肾功均在正常范围，血常规结果显示治疗后有5例患者的血小板稍增高，提示无临床意义。不良反应情况:在治疗过程中，两组血常规、肝肾功能均在正常范围。不良反应情况:两组在治疗过程中共出现4例不良反应，治疗组有1例出现咽痛、口干的不良反应，考虑与治疗用药可能相关，未予治疗，经饮食调理后症状缓解，继续服药;对照组3例出现不良反应，1例为恶心，程度为轻度，未影响治疗，2例为咽部不适，程度为轻度，患者拒绝继续用药，退出试验。不良事件情况:两组患者在治疗过程中出现的不良事件与干预措施的关系均判断为不相关;两组患者在治疗过程中均未出现严重不良事件。
结论:
以温肺补肾祛风法立方的仙芪青龙方能有效缓解CVA患者的咳嗽症状，在改善中医证候，提高生存质量，改善肺功能PEF，提高缓解率方面有较好的疗效，在降低复发方面优势明显，且不良反应少，安全性好，验证了温肺补肾祛风法的有效性。
本研究未能证明仙芪青龙方在改善肺功能(FEV1、FEV1％pred、FVC)的疗效，但有一定的趋势，有待以后更大样本量的研究来验证。对炎症指标(EOS、ECP)的改善不明显，考虑部分患者这两项指标均在正常范围，未来可采用进一步的客观指标，如血清IgE、诱导痰嗜酸性粒细胞计数，炎症因子IL-4等来探讨仙芪青龙方可能的作用机制。