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Notch信号传导是一个高度保守的细胞间信号通路，对哺乳动物胚胎发育十分重要，例如：人类Notch配体Jaggedl突变会引起阿拉日耶综合征。以往研究表明Jaggedl基因敲除小鼠死于胚胎发育10.5天，表现为血管发育异常和广泛出血，血管重塑严重缺陷。本实验利用已建立的Jaggedl基因敲除小鼠作为动物模型，进一步地研究Jaggedl基因敲除小鼠血管重塑缺陷的机制和原始玻璃体发育退变过程。电镜结构显示，在Jaggedl基因敲除纯合子(Jag—/—)血管环结构中，内皮细胞连接主要表现为点状连接，连接区内皮细胞延伸段相对薄弱，在某些状态下表现为非常纤细的简单膜结构。另外，还可以看到膜结构崩解和崩解区小泡样膜包裹结构。这些现象与野生型小鼠相比，都存在明显的结构缺陷。我们推测，这种薄弱的细胞连接方式和内皮细胞结构状态及膜结构崩解，导致了血管结构的脆弱，可能是广泛出血现象的发育结构基础。已知膜性小泡与内皮细胞内液态和大分子物质的运输有关，并为内皮延伸段端部提供物质材料。因此，膜性小泡堆积和内皮延伸段薄弱反映了，Jaggedl基因功能缺失可以影响内皮细胞小泡运输和细胞骨架状态。用鬼笔环肽荧光染液对短期培养的内皮细胞张力纤维进行染色，证实了在Jag—/—内皮细胞中细胞骨架状态发生了变化，细胞中张力纤维稀少和排列混乱。这种内皮表型可以影响血管出芽，分枝时内皮细胞的迁移。纤维蛋白三维胶培养结果显示，各基因型内皮细胞在该胶中分裂、迁移无明显差别。但在I型鼠尾胶二维胶培养中，通过CD31亲和磁性珠从Jag—/—胚胎中分选获得的内皮细胞，与野生型小鼠或Jag+/—小鼠中获得的内皮细胞生长表现不同，它不能形成良好的网状相连的管样结构，并表现为内皮细胞伸出端状态异常。通过整体免疫组织化学染色分析动静脉标记EphrinB2/EphB4在9.5天小鼠 卵黄膜的表达，结果表明在Jag—/—小鼠血管发育中存在动静脉分化异常，动脉标记EphrinB2在卵黄膜动脉区表达基本消失，静脉标记EphB4异位表达于动脉区。用内皮细胞标记CD31(PECAM-1)分析9.5天基因敲除小鼠血管结构，显示Jag—/—小鼠中体节间血管发育正常，无向体节内异常伸出的情况。综上所述，Jaggedl的功能缺失，可导致内皮细胞骨架功能状态异常，膜结构以及其它成分的补充运输障碍，最终导致内皮延伸段结构纤弱和连接区薄弱，与动静脉分化异常一起构成了对血管重塑的影响。 脊椎动物的原始玻璃体血管系统(hyaloid vascular system，HVS)是一个优秀的血管发育，重塑新生的发育研究平台。成年Jaggedl基因敲除杂合子(Jag+/—)表现出原始玻璃体退变萎缩减慢，并引起永存原始玻璃体增生症。疾病发生时首先表现出单侧发病，逐渐形成双侧发病的情况，继发性白内障并可最终导致晶状体囊破溃和失明。白内障体现为穿越瞳孔(pupil)连接晶状体囊(lens capsule)和角膜上皮的一个柱状结构物的存在，从而造成角膜浑浊和视觉通路障碍。Jag+/—雌性小鼠疾病发生体现出左右发病的不对称，右侧先发并更为严重，是一个良好的同时理解PHPV机制和Jaggedl在原始玻璃体发育退变过程中作用的动物遗传学模型。分析小鼠胚胎发育15.5天，18.5天晶状体后原始玻璃体退变、萎缩情形表明，在大多数情况下Jag+/—小鼠胚胎中，右侧原始玻璃体退变萎缩比左侧减慢，这与成年鼠发病情况相一致。用BrdU渗入法和TUNEL法，分析小鼠胚胎发育13.5天、15.5天、18.5天晶状体后原始玻璃体内细胞分裂与细胞凋亡情形表明，当Jag+/—小鼠胚胎中右侧原始玻璃体退变萎缩比左侧减慢时，右侧原始玻璃体内细胞分裂确实比左侧相对增多，而细胞凋亡则相对减少。原位杂交分析表明，在小鼠原始玻璃体发育的关键阶段，Jaggedl在原始玻璃体及晶状体区大量表达，与Notch3表达呈时空及量的表达对应性，表明Jaggedl可能主要通过与Notch3受体发生信号作用控制该区域的发育。荧光定量聚合酶链反应分析表明，Jaggedl基因在Jag+/—雌性小鼠右眼表达下降非常明显。因此，我们推测，Jaggedl在Jag+/—小鼠左右眼的不对称表达是导致疾病不对称发生的基础。